喜树碱全合成方法的研究进展

阮树堂

（江西环境工程职业学院，江西 赣州 341000）

1 引言

喜树（Camptotheca acuminata Decne）属珙桐科旱莲属植物，一种暖地速生树种，为我国南方特有品种，主要分布于我国长江流域及南方各省区，是重要的天然抗癌药物源之一。喜树碱（Camptothecin，CPT）是为一种吡咯喹啉类生物碱，基本骨架由五个六元环构成，它是一种植物抗癌药物。1966年由 Wall等[1]人首次从我国引种的喜树（Camptotheca acuminata）杆中分离得到，而喜树中含有的另外一种具有抗癌功能的生物碱是10－羟基喜树碱。经研究表明：10－羟基喜树碱的抗癌活性超过喜树碱，对肝癌和头颈部癌也有明显疗效。

喜树碱及10－羟基喜树碱广泛地存在于喜树各个器官及组织中，但含量都很少，含量最高的器官是喜树嫩叶，也仅仅只有0.4%，这对于具有抗肿瘤活性的喜树碱及10－羟基喜树碱来说，远远不能满足人类的需要。而人工有机合成可以有效地弥补这一天然上的不足。下面就喜树碱及10－羟基喜树碱的全合成作一简要的概述。

2 喜树碱全合成方法的研究

1975年，Cory等[2]人以呋喃衍生物为原料，经过17步以0.03%的总产率得到了（S）—Camptothecin。该步骤产率低，但创新之处在于二元环结构的化合物4是经过光学拆分得到的，并且内酯呋喃化合物4具有光活性，可以在氧气、光照的作用下发生氧化，接着在氯化亚砜、DMF的作用下形成氯代化合物5，进而合成了喜树碱7。

2001年，Comins小组[3]以吡啶衍生物8为原料，经过6步完成了喜树碱的不对称全合成。该路线比较短，但其中的某些关键步骤产率不高。

2001年，Yabu小组[4]使用化合物14作为手性配体，诱导合成了喜树碱的关键环结构15。

作者首先筛选了不同金属与上述配体组成混合物的催化效果，确定了最终的镧系金属Sm作为Lewis酸与配体14a组成混合催化剂，从哌啶酮衍生物16出发，分别以四氢呋喃和乙腈作溶剂，得到了不同ee值的目标产物17，后者在水解得到邻羟基内酯18，接着碘代得到喜树碱的关键中间体19。

2004年，徐春燕小组[5]从喜树碱出发，经过两步合成了10－羟基喜树碱。

2004年，Yu小组[6]从季酮酸20出发，经过三步以21%的产率得到硝酮21，接着与消旋的邻羟基酰胺发生[3＋2]环加成反应以60%的产率得到一对非对映异构体22和23，比例是1∶1。不用纯化，在锌试剂的作用下选择性地切断N－O键，接着Swern氧化、分子间的Knoevenagel condensation反应得到三元环片段24，后者再经过溴化、还原、缩酮水解得到关键中间体——三元环酮25，进而完成喜树碱的全合成。

3 结语

喜树碱与10－羟基喜树碱的合成路线大多比较繁琐，且产率不高，生产周期很长。但由于它们具有良好的抗癌效果，这在某种程度上满足了人类对此类药物的需求。相信随着科技的发展与有机不对称全合成方法的不断完善，此类生物碱必然可以实现工业化生产，为人类的健康做出贡献。

[1]Wall M E，Wani M C，Cook C E，et al.Plant Antitumor Agents.I.The Isolation and Structure of Camptothecin，a Novel Alkaloidal Leukemia and Tumor Inhibitor from Camptotheca acuminate[J].J.Am.Chem.Soc，1966，88：3888～3890.

[2]Corey E J，Crouse D N，Anderson J E.A total synthesis of natural 20（S）－camptothecin[J].J.Org.Chem，1975，40：2140～2141.

[3]Comins D L，Nolan J M.A Practical Six－Step Synthesis of（S）－Camptothecin[J].Org.Lett，2001，3：4255～4257.

[4]Yabu K，Masumoto S，Yamasaki S，et al.Switching Enantiofacial Selectivities Using One Chiral Source：Catalytic Enantioselective Synthesis of the Key Intermediate for（20S） －CamptothecinFamily by（S）－Selective Cyanosilylation of Ketones[J].J.Am.Chem.Soc，2001，123：9908～9909.

[5]李 斌，马金娥，傅 莉，等.10－羟基喜树碱的合成[J].北京化工大学学报，2004，31：71～75.

[6]Yu J，DePue J，Kronenthal D.Synthesis of（±）－camptothecin using a[3＋2]nitrone cycloaddition to construct the CDE ring moiety[J].Tetrahedron Lett，2004，45：7247～7250.