糖尿病微血管病变分析

310000 南京军区杭州疗养院海勤疗养区 王小林 张舜

糖尿病微血管病变是指微小动脉和微小静脉之间毛细血管和微血管网因长期高血糖影响引起该部分微血管内皮损伤，基底膜增厚，通透性增加，微血管舒缩功能障碍，微血管瘤及微血栓形成和血管闭塞导致的微循环障碍。由于微血管遍布全身各个组织器官，所以糖尿病所致的微血管病变也很广泛，主要表现为糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病外周神经病变。糖尿病微血管病变的发病机制主要涉及以下几个方面：与高血糖相关的葡萄糖毒性产物的形成及糖毒性产物对细胞信号通路的影响，血液流变学的异常等。

1 高血糖相关葡萄糖毒性产物的形成及影响

1.1 多元醇代谢途径异常 多元醇途径是糖分解的旁路，醛糖还原酶(AR)催化葡萄糖转变为山梨醇，山梨醇在山梨醇脱氢酶的作用下转化为果糖。正常时该通路仅占细胞内葡萄糖代谢的很小一部分，然而在高糖状态下，内皮细胞红细胞等胞内AR活性显著增加，活化山梨醇旁路代谢，使细胞内山梨醇、果糖过度堆积，细胞内渗透压升高，细胞水肿，同时在从山梨糖醇到果糖的反应中消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)以致NADH/NAD比增大，机体抗氧化能力降低，Na+-K+-ATP酶活性下降，细胞、组织缺氧，内皮细胞受损[1]，除此以外组织蛋白果糖化致蛋白交联增加，细胞生理代谢异常功能丧失，这些改变都促使糖尿病微血管并发症的发生和发展。

1.2 糖化反应亢进 葡萄糖可以在非酶催化的条件下和蛋白质之间发生缓慢而持久的蛋白质糖基化反应，各种组织蛋白均可发生非酶糖基化反应，形成终末糖化产物(AGEs)，正常人体中“非酶糖化产物”很少。糖尿病患者处在慢性持续性高血糖状态，这一反应就会加速，AGEs明显增多且难以逆转。一方面，蛋白质发生糖基化反应后其属性和酶活性异常，影响细胞正常代谢以及细胞与周围微环境相互作用；另一方面，AGEs与细胞膜上AGE受体(RAGE)结合后，通过胞内通路上调生长因子、炎性介质、凝血因子、细胞黏附分子的表达，促进细胞增生，引起巨噬细胞迁移，刺激内皮素形成，增加Ⅳ型胶原、蛋白聚糖及纤维的合成，导致细胞外基质扩张、血管基底膜增厚、血管渗透性增加，参与了微血管病变的病理过程。同时在AGEs与RAGE结合后，可触发体内氧化应激反应，使NO失活而出现的NO的功能受损，这往往比NO释放减少更易引起糖尿病病人内皮依赖性血管舒张功能降低[2]。

1.3 氧化应激 氧化应激是指机体中活性氧(ROS)的产生和抗氧化防御能力之间严重失衡，导致活性氧在体内增多，引起组织细胞的损伤。高血糖通过多种途径增强氧化应激：高血糖时葡萄糖自身氧化加强产生大量的氧自由基；蛋白质的非酶糖化作用增强，AGEs大大增多，其与受体结合促进活性氧产生；葡萄糖的多元醇通路活性增强从而削弱自由基清除系统导致体内活性氧堆积；蛋白激酶C(PKC)信号转导通路激活刺激内皮细胞产生过多的活性氧；硫氧还蛋白活性降低活性氧清除减少；血管紧张素系统的激活也可导致氧化应激[3]。此外，活性氧水平增高可通过多种机制使氧化性更强的过氧化亚硝酸盐合成增加，从而使硝化酪氨酸水平增高，造成DNA的损伤，进一步促使糖尿病微血管并发症的发生发展。十分活跃的自由基会对机体造成多种危害：脂质过氧化，蛋白质变性，核酸损伤，而脂质、蛋白质、核酸是细胞的基本构成物质，这些物质受到活性氧的攻击发生结构功能的异常，是糖尿病微血管病变的病理生理基础。在此过程中，内皮细胞是主要的靶细胞，同时活性氧可以抑制NO生成，增加其消耗加重内皮细胞的损伤。

1.4 蛋白激酶C(PKC)的激活 PKC属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，结构上属单链多肽。高血糖所引起的PKC的持续激活是导致糖尿病微血管病变的重要因素。高血糖可使组织细胞内二酯酰甘油(DAG)增多，激活PKC；AGE与AGE受体(RAGE)相互作用激活PKC；氧化应激增加等都可以激活PKC。PKC激活是糖尿病时血管损伤的共同通路。PKC促使血管内皮生长因子(VEGF)表达，介导病理性新生血管形成，增加血管通透性；PKC上调TGF-B表达，增加纤维连接蛋白和Ⅳ型胶原的表达，导致细胞外基质扩张；PKC刺激血小板凝聚，增加纤溶酶原激活物抑制剂含量和活性，促进糖尿病患者的高凝状态及血栓形成。PKC通路的激活可导致细胞内信号通路的改变及血管功能的障碍，从而促使糖尿病微血管病变的发生和发展[4]。

1.5 细胞因子的作用 高血糖状态体内蛋白质及脂代谢异常，引起糖基化终末产物增加及蛋白激酶激活并导致许多细胞因子释放，且趋化因子也可使靶细胞释放细胞因子和胰岛素样生长因子等生成和增多，因此导致PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)产生和SVCAM-1(soluble vascular cell adhesion molecule，SVCAM-1)及SICAM-1(soluble interstitial cell adhesion molecule，SICAM-1)表达增强，使微血管壁黏附聚集能力加强及血小板活性增强，致血管内皮功能受损，血管壁硬化加速，且NO减少加剧了血小板的聚集和微血管的收缩，诸多因素相互作用促进了糖尿病微血管病变的进展[5]。

2 糖尿病高黏滞血症和血液流变性障碍

血液是由血细胞、水和各种蛋白质、脂质等高分子化合物组成的复杂液体，血液黏度对组织器官的血流量有重要影响。糖尿病患者常合并心、脑血管病变及微血管病变，血液流变学的改变在糖尿病的发生发展中起重要作用。糖尿病患者均有不同程度的高黏、高浓、高聚、高凝状态，称之为高黏滞综合征。血液黏度升高的原因及其机制是复杂的，主要涉及以下几个方面。

2.1 红细胞功能失常 红细胞功能失常主要是其变形能力降低及聚集性的增强[6]。红细胞变形能力与红细胞形态密切相关。糖尿病患者红细胞内糖酵解异常供能减少，膜Na+-K+-ATP酶活性降低，胞内Na+浓度升高；另外胞内多元醇代谢途径异常，山梨醇堆积形成高渗，水分进入胞内，红细胞球形化，刚性增强。红细胞聚集性增强对血液黏度的升高也有很大的影响。糖尿病时纤维蛋白原、球蛋白含量升高，而白蛋白含量减少。尤其血浆纤维蛋白原水平升高可以明显加强红细胞之间的黏附。

2.2 血小板异常 糖尿病患者血小板体积增大、黏附性自发聚集性增强。其主要影响因素有：糖代谢紊乱，造成巨核细胞功能紊乱，生长过快，加之膜分化障碍，产生大体积血小板，而血小板就含有越多的致密颗粒，更具活性，能释放更多的5-羟色胺和栓蛋白，加之内皮受损，极易引起血液凝固[7]；红细胞膜成分改变通透性增高，二磷酸腺苷(ADP)逸出增多，同时红细胞变形能力减弱，破坏增多，ADP浓度进一步升高，促使血小板的聚集；血小板膜流动性减弱，促使其活化，表面所带电荷减少，静电斥力减小，易于发生聚集。

2.3 白细胞的影响 白细胞的数量远少于红细胞，但在糖尿病时其容积变形性降低，并且可以释放内皮细胞黏附因子，易于黏附于血管壁，对微循环灌注的影响不容忽视。

血液流变性还与机体凝血和抗凝系统的平衡有关，糖尿病患者有高凝倾向存在尤其伴微血管病变时。患者血浆中纤维蛋白原浓度明显增加，纤溶减弱促进了血液高凝状态的形成[8]。上述血液流变性障碍与糖尿病微血管病变密切相关，共同促进了糖尿病的微血管病变，微循环血液高凝，流动不畅，组织有效灌注不足，甚至发生阻塞，形成血栓，使局部组织缺氧，势必引起组织代谢和功能紊乱。

综上所述，糖尿病微血管病变机制十分复杂，它是糖尿病患者出现的各种并发症，如视网膜、肾脏、神经病变的中心环节。对其机制的不断深入研究为临床治疗提供了理论依据，从而为糖尿病患者的康复带来了新的希望。

[1]邱春光，卢长青.糖尿病微血管病变发生机制研究现状[J].心血管病研究进展，2007，28(1)：13-14.

[2]窦毓，刘乃丰.糖基化终产物对糖尿病微血管病变的作用[J].中国微循环，2004，8(3)：195-196.

[3]金惠铭，胡仁民.糖尿病性微血管病的临床病理生理[J].中国病理生理杂志，2007，23(2)：399-402.

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[5]姜军作，衣运玲，刘志诚，等.糖尿病微血管病变的研究进展[J].医学综述，2004，10(1)：52-53.

[6]胡毅，曾敏.糖尿病患者血液流变学与血管并发症的关系[J].临床和试验医学杂志，2007，6(6)：122-123.

[7]孟晓玲，夏世军.2型糖尿病血流变及血小板参数与微血管病变的关系[J].实用医技杂志，2007，14(8)：983-984.

[8]王少波，王养维，吴贵福.纤维蛋白原和红细胞比积在2型糖尿病微血管病变中的临床意义分析[J].海南医学，2006，17(5)：3-4.