生地注射液对肺间质纤维化患者运动耐量影响的临床研究

闫国良 毕小利 史苗颜

1 上海中医药大学附属上海市中医医院（上海 200071）

2 上海中医药大学附属曙光医院（上海 200021）

肺间质纤维化 (IPF）是由多种原因引起的一组异质性下呼吸道弥漫性炎症性疾病。多种原因可以导致肺纤维化，如阻塞性肺气肿、慢性哮喘气道重建、结节病、尘肺、过敏性肺炎、药物和放射线，以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等特发性肺间质纤维化。各种肺间质纤维化尽管病因各异，但所导致的肺间质纤维化的病理改变基本相同。笔者近年在西医常规治疗基础上加用生地注射液治疗本病20例，收效良好。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究自2004年10月－2008年10月共观察临床病例40例，为上海中医药大学附属曙光医院住院患者40例。按简单数字表法，随机分为两组。治疗组20例，男性11例，女性9例；平均年龄65.10岁。对照组20例，男性13例，女性7例；平均年龄61.55岁。两组均符合西医诊断标准[1]，但不排除病因已知者；年龄40～80岁，已经应用激素和(或）免疫抑制剂治疗的患者且用激素和(或）免疫抑制剂治疗已3个月及以上，并同一剂量稳定维持治疗已经1个月及以上。两组治疗前年龄、性别、合并症及中医证候积分、6min步行距离、血气分析之间比较，差异均无统计学意义(P＞0.05）,具有可比性。

1.2 治疗方法 西医治疗按照文献 [1]相关标准执行；治疗组加用生地注射液80mL兑入0.9%氯化钠注射液500mL后静滴，每日1次；对照组加用生脉注射液40mL兑入500mL静滴，每日1次。两组均以21d为1个疗程，疗程之间间隔7d，共观察3个疗程。

1.3 观察方法 （1）证候计分法：将主要症状(咳嗽、咯痰、喘息、气短）。分无、轻、中、重 4级，分别计 0、1、2、3分，于治疗前及每个疗程结束后观察并记录。证候分级参照《中药新药临床研究指导原则》[2]之证候分级标准。（2）血气分析：分别于治疗前、治疗结束后采集股动脉血0.5mL，肝素抗凝，进行动脉血气分析。血标本采集前需停止吸氧及休息30min以上。（3）6min步行试验：于治疗前和每个疗程后测定，测前停止吸氧并休息30min以上。

1.4 统计学处理 应用SPSS 11.5统计软件。计量资料以（）表示，采用 t检验、配对 t检验，方差不齐者采用非参数秩和检验。对等级资料行非参数检验，对计数资料行卡方检验。

2 结果

2.1 两组证候积分比较 见表1。治疗组咯痰、气短症状积分及症状总积分较治疗前改善（P＜0.05或0.01），咳嗽、喘息症状积分较治疗前无明显变化（P＞0.05）；对照组咳嗽、咯痰、喘息、气短及症状总积分较治疗前无明显变化（P＞0.05）。与对照组治疗后比较，治疗组喘息、气短和症状总积分改善明显（P＜0.05或 0.01）。

表1 两组治疗前后证候积分情况（分，）

表1 两组治疗前后证候积分情况（分，）

与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P ＜0.05，△△P ＜0.01。下同

组别 咳嗽 咯痰 喘息 气短 总积分1.75±0.79 1.25±0.72**1.80±0.62 1.55±0.89 2.05±0.89 1.60±0.68 2.15±0.59 1.90±0.79治疗前治疗后治疗前治疗后治疗组（n=20）对照组（n=20）1.20±0.77 1.00±0.56△1.10±0.55 1.35±0.49 1.40±0.68 1.05 ±0.60△△*1.55±0.69 1.55±0.51 6.40±2.35 4.80±1.99△*6.60±1.67 6.35±2.23

2.2 两组动脉血气分析变化 见表2。治疗组患者血氧分压、血氧饱和度较治疗前有改善（P＜0.01），肺泡－动脉氧分压差 [P(A－a）O2]无明显变化（P＞0.05）；对照组治疗后血氧分压、血氧饱和度及肺泡－动脉氧分压差较治疗前均无明显变化（P＞0.05）。两组治疗后比较，治疗组血氧分压、血氧饱和度均有改善（P＜0.05），治疗组肺泡－动脉氧分压差降低，对照组肺泡－动脉氧分压差升高，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组治疗前后血气分析比较 (）

表2 两组治疗前后血气分析比较 (）

组别治疗组（n=20）对照组（n=20）治疗前治疗后治疗前治疗后PaO2(kPa）71.38±13.56 83.66±14.92**△70.66±10.92 72.03±13.33 SO2(%）93.72±3.31 96.32±1.86**△93.85±4.01 93.45±4.75 P(A－a）O2(kPa）28.15±11.40 25.77±13.41 27.13±11.84 31.73±19.86

2.3 6min步行距离试验比较 见表3。治疗组治疗后6min步行距离提高（P＜0.05），而对照组治疗后较治疗前减少，但差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后结果相近（P＞0.05），但治疗前后改善值（改善值=治疗后－治疗前）比较，以治疗组为优（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后6min步行距离比较（m,）

表3 两组治疗前后6min步行距离比较（m,）

组别治疗组（n=20）对照组（n=20）治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值6min步行距离377.15±137.47 413.30±107.60*36.15±75.35△428.20±79.85 417.30±84.39－10.90±46.09

3 讨论

各种原因导致的肺间质维化虽然发病率和死亡率不尽相同，但晚期多引起心肺功能衰竭而导致死亡。其病理演变是由于各种原因导致肺泡壁和间质内各种炎症细胞渗出和浸润[3]，造成肺基底膜的破坏，激发肺成纤维细胞和Ⅱ型肺泡细胞复制、增殖、合成过多的胶原，导致大量细胞外基质蛋白和胶原堆积，最终引起肺结构的损害[4]，进一步引起心肺耦联异常[5]。以上病理改变导致气体弥散功能的下降、P(A－a）O2差值增大及氧分压的降低、氧的运输和利用下降，能量代谢障碍，无足够的能量支持运动量，较正常人提前出现无氧运动，表现出呼吸困难、力竭[6]。在现有治疗手段情况下，5年生存率 ＜50%，10年生存率仅为30%，平均生存期2.8～6年[7]。

本病大部分起病隐匿，表现为进行性呼吸困难伴有刺激性干咳或咯痰，病情一般持续进展。中医学多将其划归于“喘证”、“肺胀”、“痿病”等范畴[8]。中医学认为，邪袭于肺，郁而化热，煎液为痰，痰热内蕴，阻滞气机，气滞则血瘀，痰瘀互结；迁延不愈，由肺及肾，肾之真元伤损，则根本不固。肾为气之根，若摄纳失常，则气不归元，气逆于肺而为喘，久则耗气伤阴，肺气胀满。干咳是肺肾阴虚、肺阴亏耗证候；气短喘促、动辄加剧是比较典型的肾不纳气证候；患者晚期发生Ⅰ型呼吸衰竭引起低氧，表现出口唇紫绀、爪甲青紫等瘀血内停证候。故此临床表现出肺肾阴虚、肾不纳气、瘀血内停的本质特征[8]，滋阴益肺、补肾纳气和活血化瘀是肺纤维化疾病标本兼治的两个方面。

目前西医对肺间质纤维化的传统治疗方法主要是应用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂，这一方法有严重的毒副作用，新近研究发现其疗效并不理想。新的治疗药物有N－乙酰半胱氨酸、吡非尼酮（Pirfenidone）和一些细胞因子和金属蛋白酶的抑制剂或拮抗剂，但由于疗效不肯定、副作用大等原因，还都未能实际应用于临床。实验研究和临床实践证实，生地注射液以可以改善肺间质纤维化实验动物肺组织的胶原含量以减轻肺间质纤维化的病理改变，可以通过改善气道重建而提高慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能和运动能力[9]。

生地注射液由上海曙光医院院内制剂，用于临床近20年，治疗以阴虚为主的疾病疗效可靠，无明显毒副作用。药理研究表明,生地黄的主要成分是环烯醚萜、单萜及苷类和20多种氨基酸及铜、铁、锌、锰等20多种微量元素，具有抗地塞米松对脑垂体－肾上腺皮质系统的抑制作用，从而使血浆皮质酮浓度升高；生地黄中的某些成分能够抑制大鼠肺间质成纤维细胞ColⅠ、ColⅢ的表达,也是生地黄对IPF起治疗作用的机制之一[10～12]。因此，生地注射液可抑制炎症反应，减少气道腺体的分泌，减少痰液，控制肺泡－毛细血管膜增厚，促进肺泡和肺泡周围毛细血管内血液的气体交换，从而改善患者的氧分压和氧饱和度，纠正心肺耦联异常，可在一定程度上提高氧的运输和利用能力，减轻了气体弥散、能量代谢障碍，最终提高了患者的劳力耐受性。

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