奥沙利铂联合希罗达治疗晚期食管癌

刘仲阳，宋世辉，张 鹏

（天津医科大学总医院心胸外科，天津 300052）

食管癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，占消化系统各部位癌死亡的第二位,全世界每年约有30万人死于食管癌,我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均病死约15万人,近年来消化道恶性肿瘤的发病率和死亡率在我国呈逐年上升趋势,其治疗和康复受到日益广泛重视,治疗目前仍以手术切除及放射治疗为主，对于确诊时已经晚期或已出现复发转移以及因为高龄或患有系统疾患不可耐受手术的患者，联合化疗是主要的姑息治疗手段。我院2004年10月～2008年3月采用奥沙利铂（Oxaliplatin,OXA）联合希罗达（Xeloda）治疗晚期食管癌患者48例，并与30例采用顺铂（DDP）联合氟尿嘧啶（5-FU）治疗的患者作对照，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 78例患者中，男性47例，女性31例；年龄48～71岁，中位年龄52岁。所有病例均经组织学或细胞学及影像学诊断确诊为食管鳞癌Ⅳ期。有可评价的肿瘤病灶，复治患者停用放、化疗1个月以上。入组患者肺、肝、肾功能、血常规、心电图均正常。体力状况：KPS≥60分，并预计生存期≥3个月，能耐受2个周期以上的化疗。

1.2 治疗方法 78例晚期食管癌患者分为2组。治疗组48例患者中，初治10例，复治38例，OXA 130mg/m2加入NS 500ml,静脉滴注2 h，第1天；希罗达 1 250mg/(m2·d)，分 2 次口服，第 1～14 天。每28 d为1个周期。对照组30例患者中初治5例，复治 25 例，DDP 15mg/m2，静脉滴注，第 1～5 天；5-FU 200mg/(m2·d)，使用微量输液泵持续静脉滴注，连用2周。止吐治疗均用格拉司琼注射液。所有患者均连续应用2周期以上评价疗效。

1.3 疗效评价 客观疗效按WHO实体瘤近期客观疗效评价标准（1981年），分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）和进展（PD），以 CR+PR 计算有效率（RR），有效者4周后再次检查以确认疗效。毒副反应按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分度标准进行观察和判断,分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学分析 采用χ2检验。

2 结果

2.1 近期疗效 治疗组48例均可评价疗效，获得CR 2例，PR 20例，NC17例，PD5例，有效率为45.83%;对照组30例，获CR 1例，PR 10例，NC12例，PD6例，有效率为36.67%,治疗组的有效率高于对照组（P<0.05）。

2.2 毒副反应 主要毒性反应以腹泻和手足综合征（HFS）为主，骨髓抑制少见。腹泻发生率分别为25.00%和16.67%（P<0.05）,治疗组发生率较高。手足综合征发生率分别为41.67%和3.33%（P<0.05），治疗组显著增高。骨髓抑制方面主要表现为白细胞和血小板的减少，治疗组分别为22.92%和27.29%；对照组为60.00%和46.67%（P<0.05），治疗组较对照组明显低。所有毒副反应经过相应的处理均可恢复，不影响治疗。未发现严重肝肾功能损害，胃肠道反应、口腔炎等亦较轻，多表现为Ⅰ度，见表1。

表1 奥沙利铂联合希罗达治疗晚期食管癌的主要毒副反应

3 讨论

希罗达是新一代的口服氟尿嘧啶类药物，其口服后首先被小肠黏膜以原形吸收，在肝内被肝羧酸脂酶水解为中间产物5-DFCR,在肝或者肿瘤组织中5-DFCR经胞嘧啶脱氨酶转化为次级中间产物5-DFUR,最后在肿瘤细胞具有活性的TP酶的作用下转化为5-FU,在肿瘤组织中选择产生5-FU。独特的酶激活化机制，使其具有了高度的靶向性，从而增强了疗效同时减轻了不良反应。由于希罗达本身及5-DFCR和5-DFUR并无明显的细胞毒作用，只有最后转化为5-FU后才能起作用，所以本品具有一定选择性而不良反应相对较低[1]。因此，希罗达较静脉应用5-FU有独特的优势，其口服方便、有效，能模拟持续静脉输注5-FU发挥抗肿瘤作用。希罗达单药可以用来治疗年老、体弱不能耐受强烈化疗的患者，或者用作高危患者辅助化疗或姑息化疗以后的维持治疗[2]。

希罗达治疗中最常见的不良反应为HFS，严重者影响日常生活。在两项涉及乳腺癌和大肠癌患者使用希罗达的研究中，HFS发生率约为45%～63%[3-4]。本研究在晚期食管癌中应用希罗达HFS发生率为41.67%。HFS的发生机制不清楚，有学者认为，HFS与环加氧酶(COX2)过表达有关，而COX2抑制剂可能可以预防HFS或减轻HFS的程度[5]。根据本组病例经验，一旦发生较严重HFS,即停用希罗达，酌情给予COX2抑制剂(茜乐葆)口服(1～2片/d)，是有效措施。

OXA是第3代铂类药物，与顺铂具有相同的作用机制，以DNA作靶点，与DNA形成链内铰链，链间交联，破坏DNA复制，造成肿瘤细胞凋亡。其蛋白结合率达90%，半衰期24 h，给药3周后仍可测出残余铂[6]。作为第三代的铂类抗癌药，抑制DNA的作用更强更快，并且与DDP及CBP具有不完全交叉耐药性，而与5-FU具有协同作用，即使对5-FU耐药的患者也有效。

本研究结果表明，奥沙利铂联合希罗达方案比常规顺铂联合氟尿嘧啶方案有明显优势，有效率达45.83%,明显高于对照组的36.67%（P<0.05）。Jatoi等[7]报道43例食管腺癌患者，接受奥沙利铂联合希罗达治疗，15例PR，有效率34.88%，比本研究有效率低，可能与希罗达用量有关。国内有学者报道40例希罗达联合紫杉醇加顺铂治疗消化道肿瘤总有效率为40.00%[8]。Michel[9]报道食管癌其他化疗方案有效率与本研究基本一致。从毒副作用来看，骨髓抑制少见，多表现为Ⅰ度或Ⅱ度。主要表现为HFS和腹泻，经过及时处理均可恢复，不影响下一个周期治疗,未出现相关死亡的发生,能顺利完成预定周期及足剂量化疗。值得注意的是其中有1例患者出现Ⅲ度的腹泻，虽然低于Zeuli等[10]报道的Ⅲ、Ⅳ度腹泻发生率28%，但临床一定要注意腹泻的发生，并及时治疗。

综上所述，希罗达联合奥沙利铂方案治疗晚期食管癌疗效显著，毒性反应低，耐受性好，口服给药，减少住院时间，生活质量高，值得临床推广，特别适合年龄较大、体质较差的老年患者，可作为一线化疗方案推广应用。

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