重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白+甲氨蝶呤联合治疗幼年型类风湿关节炎的临床疗效

周淑纯 康志平

1 湖南省安化县第二人民医院（413522）

2 湖南省益阳市中心医院风湿免疫科（413000）

幼年型类风湿关节炎（JRA）是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性、进行性、侵蚀性疾病，近年来慢作用抗风湿药（DMARDS）联合治疗RA已广泛运用于临床，研究表明，肿瘤坏死因子α（TNFα）以及白细胞介素1β（IL-1β）在JRA的免疫发病及炎症过程中起着非常关键的作用，TNFα拮抗剂可减轻炎症及关节破坏[1]。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体C抗体融合蛋白（rhTNFR：Fc，益赛普）是一种采用基因重组技术生产的融合蛋白，它可以特异性地阻断TNFα与细胞表面受体的相互作用。为了解益赛普联合DMARDS对JRA的临床疗效、安全性，本文进行了小样本观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选择2007年12月～2010年1月在本院及湘雅二医院确诊为JRA的患者10例，女性7例，男性3例，年龄7～14岁，病程（18 ±14）个月，均符合1995年第四届全国儿科免疫学术会议提出的诊断标准[1]，所有的患者均未使用激素，均排除了结核及肝炎等感染性疾病，无其他严重心肝肾等重要脏器和血液、内分泌系统病变及病史者。

1.2 治疗方法

益赛普注射剂12.5 mg，皮下注射，2次/周，同时使用甲氨蝶呤，5.0～7.5mg/周，口服或者静脉注射，共8周。

1.3 临床观察指标

治疗前及治疗第2、4、8周对下列指标进行评估：休息痛、关节肿胀数及关节肿胀指数、关节压痛数及关节压痛指数、日常生活能力、医师评价、患者评价、血沉、C反应蛋白。

1.4 疗效评估

计算上述各指标的改善百分率，根据各指标的改善百分率，采用美国风湿病协会（ACR）标准，进行综合评估[2]。ACR20定义为压痛和肿胀关节数有20%的改善以及休息痛、日常生活能力、医师评价、患者评价、血沉或C反应蛋白这五项指标中至少有三项改善20%。ACR50和ACR70则分别是指上述指标改善50%和70%。

1.5 实验室指标

血、尿常规、肝、肾功能、血沉、C反应蛋白。

1.6 安全性评价

随时记录所有在治疗期间发生的不良事件（包括生命体征及安全性实验室检查有临床意义的改变），并判断这些不良事件与试验药物的因果关系，对于任何在实验结束时仍持续异常的安全性实验室检查，进行跟踪随访直到这些指标恢复或临床稳定。

1.7 统计学处理

采用SPSS 11.0统计分析软件。所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05认为有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床缓解情况

10例患者在益赛普治疗的第2天始，关节疼痛减轻，症状持续改善，第2、4、8 周患者达到ACR20，ACR50，ACR70缓解标准的情况及炎性因子的改善详见表1。

表1 治疗各阶段患者临床缓解情况（n=10）

2.2 药物安全性

患者在治疗的8周时间内，未发生明显的不良反应，治疗前后血白细胞、肝、肾功能均正常。治疗期间有一例患者发生鼻塞、流涕等轻微上呼吸道感染，予以抗病毒等对症治疗4天后症状消失，未影响治疗，之后无特殊不适。

3 讨 论

幼年类风湿关节炎是最常见的一种儿童风湿病，也是儿童期最常见的一种慢性病之一，是导致功能障碍和失明性眼病的主要原因，近年来慢作用抗风湿药（DMARDS）联合治疗RA已广泛运用于临床，但起效慢，疗效有限。

已知TNF-α、IL-1β是类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（OA）病理过程中的一种主要炎性介质，其参与调控的炎性反应可导致关节的病理改变。益赛普的作用机制为竞争性地与血中肿瘤坏死因子TNF-α结合，阻断它和细胞表面TNF受体结合，降低其活性。有研究发现[3]，益赛普对于大鼠佐剂性关节炎有效，能降低大鼠血清中IL-1β浓度，但是TNF-α浓度无明显变化，急性毒性试验结果显示给予小鼠静脉注射160mg/kg的益赛普，未见毒性反应；给予猴4周的长期毒性试验结果显示，15mg/kg剂量的益赛普，无明显毒性反应。近年来，生物制剂在治疗成人类风湿关节炎和强直性脊柱炎的应用中取得良好疗效，起效快，经MRI证实，Etanercept治疗6周可显著改善AS脊柱炎症，同时还可显著改善AS骶髂关节炎症[4]，并且可持久改善BASDAI、BASFI ，长时期维持ASAS40疗效[5]，据研究，益赛普使用4周后就可达到最大疗效[6]，治疗AS髋关节炎时部分患者可以停用NSAIDs和小剂量激素[7]。甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞生长和合成受阻，已广泛应用于各类风湿病，近年认为 MTX 可以作为 JRA 患儿联合治疗的首选药物，和益赛普联用可减少其自身抗体的产生，增强疗效，减少耐药性的发生。

本研究结果显示，益赛普+甲氨蝶呤治疗JRA起效快，用药后第2天患者症状出现缓解，两周后5例（50%）患者达到了ACR20的缓解标准，其中一例达到ACR70标准。症状持续缓解，治疗第4周，9例（90%）患者达到了ACR20标准。治疗第8周，8例（80%）患者达到ACR50标准，6例（60%）的患者达到ACR70标准，这说明益赛普+甲氨蝶呤治疗JRA短期疗效明显。根据国内外文献报道[8-10]，益赛普常见的不良反应为注射部位反应及感染，个别患者可能合并严重感染（包括结核感染及卡氏肺囊虫肺炎等）及淋巴细胞增生性疾病，本次试验没有结核病以及其他严重感染的发生，亦未出现严重不良事件。本研究观察时间短，长期用药对机会感染、肿瘤以及其他不良反应还有待进一步观察。本临床观察显示益赛普治疗幼年型类风湿关节炎起效快，短期疗效肯定，无明显的不良反应，安全性好。但是由于价格昂贵，长期使用价格不菲，但可以作为诱导缓解治疗，即早期使用益赛普来诱导疾病缓解，同时联合使用甲氨蝶呤，有利于益赛普的减量及以后的维持治疗。

有研究报道益赛普剂量递减联合慢作用抗风湿药治疗成人强直性脊柱炎疗效好，安全性好，患者依从性高[11]。幼年类风湿关节炎联合用药减量方案及疗程有待进一步的临床观察。

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