儿童医院药物应用情况与不良反应分析

魏 红，熊一岚，陆 姝，姚 芳，雷雪儿，李学娟（深圳市儿童医院，深圳市 518026）

儿童新陈代谢旺盛，对一般药物排泄较快，对水、电解质、酸碱类药物的调节功能较差。不同年龄阶段的儿童具有不同的生理特点，对药物的反应性不同，与成人差异更大，一些为成人少见的药品不良反应（ADR）容易出现在儿童身上，甚至引起某些严重的ADR。儿童虽一般不作为新药临床试验阶段的试验对象，然而药物一旦经过临床试验被批准上市后，则可依据适应证选用，这就可能产生ADR，从而威胁着患儿健康。本文通过总结近3年间我院儿童ADR发生的情况，分析我院儿童ADR发生的特点与规律，以期能对儿科合理用药提供参考。

1 方法

1.1 资料来源

随机抽取本院2006～2008年住院患儿3 653例作为研究对象，其中，涵盖4个季节的数据来源于医院信息系统的病案信息数据库，包括患者主诉、诊断记录、医嘱、病程记录等数据。指标有住院患者性别、年龄、诊断、医嘱、病情、治疗结果等。

1.2 方法

1.2.1 药物使用合理性的判定标准：按照《中国药典》（2005年版）、《新编药物学》[1]、《处方管理法》、《抗菌药物临床应用指导原则》、《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》、《临床合理用药指南》（人民卫生出版社）、《药物临床信息参考》、药品说明书，对药物使用的合理性进行判定。违反上述文件及资料的用药则判定为不合理用药。

1.2.2 ADR的判断方法：根据国家卫生部ADR监测中心制定的判断标准对ADR的因果关系作出综合评价。收集研究对象药物治疗中发生ADR（ADR报告网是信息来源的主渠道）后填报的《药物不良反应监测表》，登记内容包括患儿一般状况、临床诊断、治疗方案、ADR情况、继往史、家族史。依据患儿病案记录，参照病程记录、护理日志和患儿长期医嘱和临时医嘱对于研究对象的ADR作出判断（药品与ADR的关联性评价见表1），ADR评价标准参照国家食品药品监督管理局（SFDA）的ADR分析标准，即：

（1）开始用药的时间与ADR出现的时间有无合理的先后关系？

（2）所怀疑的ADR是否符合该药品已知ADR的类型？

（3）停药或减量后，反应是否减轻或消失？

（4）再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应？

（5）所怀疑的ADR是否可用并用药的作用、患者的临床状态或其他疗法的影响来解释？

1.3 统计学方法

将调查所得数据用SPSS软件进行统计汇总和数据分析。

2 结果

2.1 患儿基本情况

在3 653份资料中，男性1 918例，占52.50%；女性1 735例，占47.50%；年龄最大14岁，年龄最小2 d，患儿平均年龄4.68岁；平均用药种类4.69种，注射剂使用率为99%；存在联合用药情况的例数为2 707例，占调查总数的74.10%；存在不合理用药情况的有434例，占调查总数的11.88%；抗菌药物使用率64.74%；监测期有498例发生ADR，发生率为13.63%。

表1 药品与ADR的关联性评价Tab 1 The correlation between drugs andADR

2.2 ADR发生情况

2.2.1 发生ADR患儿基本情况：498例ADR中，1～3岁患儿ADR的发生率最高，其次为1岁以下患儿，6岁以上患儿ADR的发生率明显降低。发生ADR患儿的年龄与性别分布见表2。2.2.2 引发ADR的给药途径分布：498例ADR中，静脉滴注是引发儿童ADR最多的给药途径（71.29%）。引发ADR的给药途径分布见表3。

表2 发生ADR患儿的年龄与性别分布Tab 2 The distribution of age and sex of children in ADR cases

表3 引发ADR的给药途径分布Tab 3 The route of medication inducingADR

2.2.3 ADR类型分布及临床监测情况：对于病程记录中有ADR记录但未填报《药物不良反应监测表》并按规定上报省ADR中心的病例，按照ADR漏报病例进行记录分析。其中，新的严重的和严重的2类ADR的漏报比率较高。ADR类型分布及临床监测情况统计见表4。

2.2.4 ADR累及器官或系统及临床表现：498例ADR中，皮肤及其附件损害出现频率最高，为287例（57.63%），其次是消化系统损害，为98例（19.68%）。ADR累及器官或系统及临床表现分布见表5。

表4 ADR类型分布及临床监测情况统计Tab 4 Distribution of types of ADR and data of clinical monitoring

表5 ADR累及器官或系统及临床表现分布Tab 5 Organs and systems involved in ADR and its clinical manifestation

2.2.5 引起ADR的药品种类分布：498例ADR中，抗菌药物引起的ADR比例最高（66.87%），其次是化痰止咳药（6.83%）。引起ADR的药品种类分布见表6。2.2.6 抗菌药物联用：498例ADR涉及的抗菌药物的联用比例较高，占抗菌药物总数的37.29%。抗菌药物联用情况统计见表7。

表6 引起ADR的药品种类分布Tab 6 Types of medicine inducingADR

表7 抗菌药物联用情况统计Tab 7 Statistics of drug combination of antimicrobials

2.2.7 不同抗菌药物引发ADR的给药途径及具体临床表现：不同抗菌药物引发ADR的给药途径及具体临床表现见表8。

由表8可知，头孢菌素类、大环内酯类、克林霉素类、青霉素类是目前儿科应用最广泛的抗菌药物，也是产生ADR最多的抗菌药物。

表8 不同抗菌药物引发ADR的给药途径及具体临床表现Tab 8 The route of administration and clinical manifestations of ADR of different antimicrobials

2.2.8 儿童发生ADR与季节的关系：儿童发生ADR与季节的关系见表9。

表9 儿童发生ADR与季节的关系Tab 9 The correlation between season and ADR occurred in children

由表9可知，冬、春季是儿童发生ADR的高发季节，夏、秋季ADR的发生率较低。

3 讨论

统计结果表明，我院药物使用较多的为抗菌药物、化痰止咳药、解热镇痛药、神经系统药，这与儿童感染性疾病较多、呼吸道免疫功能逐渐发育、体温调节功能逐步健全以及儿童先天性遗传性疾病较多的特点相吻合[2]。我院是深圳市唯一的儿童专科医院，担负着复杂及危重患儿的救治工作，药物使用基本符合儿童的特点。ADR发生率从高到低依次为抗菌药物、化痰止咳药、解热镇痛药等，与药物使用情况排序相似。药物使用频率、儿童的生理特点与ADR的发生密切相关[3]。本研究中1～3岁患儿ADR的发生率高，这与幼儿期机体免疫力低、脏器功能发育不全、容易发生感染性疾病有关。冬、春季气候寒冷干燥、呼吸道免疫力下降，幼儿不能及时进行正常地调节，导致冬、春季ADR较多。静脉滴注是住院患儿主要治疗方式，同时静脉滴注时，药物直接进入血液，作用强大迅速，使静脉用药方式成为引起ADR较多的给药方式。在ADR受损器官或系统中以皮肤及其附件受累最多，原因是其最容易观察，同时许多药物本身可作为抗原或半抗原引起机体免疫反应，表现为皮肤及其附件损害。

住院患儿抗菌药物使用多集中在头孢菌素类、大环内酯类、克林霉素类及广谱青霉素类，这4类抗菌药物疗效确切，毒副作用小，抗菌药物种类选择符合儿童的特点。但另一方面，抗菌药物的使用率高，达64.74%，与卫生部的小于50%的要求有差距，存在抗菌药物过度使用的情况。许多研究表明，诸多抗菌药物的不良反应事件与药物的不合理使用有关[4]。其中，我院抗菌药物不合理应用情况有：无感染指征（病毒感染、非感染性疾病）应用抗菌药物；选用对病原体感染无效或疗效不强的药物；联合应用抗菌药物无指征或有配伍禁忌；疗效不佳亦不及时换药或频繁换药；局部应用应当全身应用的广谱抗菌药物；在应用抗菌药物之前未及时做病原体检查或药敏试验；给药浓度、给药途径、给药间隔不当；给药剂量不当；用药疗程不当；围术期用药时间、用药疗程等不合理现象。值得引起注意的是，抗菌药物的联用几率较高，占抗菌药物处方的37.29%，有些属于重复用药，有些药理作用拮抗。另抗菌药物选用级别过高，没有依据药物的理化性质和药动学特征选择用药，这也是头孢曲松钠、头孢他啶等第3代头孢菌素类ADR发生率较高的原因。因此在儿科临床用药中，加强抗菌药物的合理应用，严格按照药品说明书用药，减少或避免无明显指征用药、联合用药，注意关注并谨慎使用ADR发生率高的几种抗菌药物，及时防治抗菌药物最多见的皮肤及其附件和消化系统损害2类ADR，可大大降低儿科患者的抗菌药物ADR。

药物本身是引起ADR的主要因素，抗菌药物大多采用微生物发酵法或半合成法制作工艺，容易带有大分子的抗原或半抗原杂质，而有些又由于稳定性的问题，可能使用了特殊的溶剂，这些物质都可能容易引起ADR。儿童常用的混悬剂、糖浆剂等，药品中的防腐剂、着色剂、调味剂等也可能与ADR有关。另由于缺乏儿童用药的规格、剂型，临床上将成人规格、剂型的药品分剂量用于儿童，常导致剂型破坏、剂量不准确而引起ADR。这要求医药工作者对于儿童制剂的研究更应考虑到儿童的特点，临床医师尽量使用儿童专用规格、剂型，而医药生产企业也需进一步加速开发适于儿童应用的药物新品种及剂型。

儿童的生理特点及用药特点决定了儿童比成人易于发生ADR，且ADR对儿童的影响和危害更为严重。因此，重视儿科合理用药与ADR监测工作，正确诊断疾病、掌握所用药品的情况、制订合理的药物治疗方案，则可有效地避免或减轻潜在的ADR。我院ADR监测存在漏报情况，在开展ADR监测与报告工作中，有一些医务工作者认为ADR完全是个体差异，与医疗行为毫无关联，在发生ADR后不作详细记录和报告；另有一些医务人员认为药品说明书已对ADR有所介绍，发生ADR没有必要报告；还有些医务工作者没有意识到上报ADR是其义务，把ADR与药品质量、医疗纠纷、医疗责任事故联系在一起，害怕自己卷入医疗纠纷而承担责任，不敢报告也不愿报告，填报ADR表避重就轻，不能真实客观地反映ADR。因此，正确认识ADR监测的重要性和必要性，通过更好的沟通提高认识，消除在认识上存在的误区；通过积极开展儿童ADR监测工作，提高对儿童ADR的重视，避免药物滥用，充分发挥药物的疗效而避免或减少可能发生的ADR；对于药品新的和严重的ADR，通过仔细观察，及时发现并上报，在以后的应用中加以避免，不断提高合理用药水平。

[1]陈新谦，金有豫，汤 光主编．新编药物学[M]．第15版．北京：人民卫生出版社，2003：44．

[2]Kimland E，Bergman U，Lindemalm S，et al.Drug related problems and off-label drug treatment in children as seen at a drug information centre[J].European Journal ofPediatrics，2006，62（6）：527.

[3]Mannheimer B，Ulfvarson J，Ekjof S，et al.Drug-related problems and pharmacotherapeutic advisory intervention at a medicine clinic[J].European Journal of Clinical Pharmacology，2006，62（12）：1 253.

[4]中国药学会医院药学专业委员会儿科药学专业组．抗菌药物儿科临床应用的基本意见[J].儿科药学杂志，2006，12（1）：51.