广谱抗生素对部分脑血管病患者凝血功能的影响

刘水平（首都医科大学附属北京安贞医院神经内科，北京市 100029）

笔者在临床工作中发现部分脑血管病患者凝血指标的改变与抗生素的应用有关。虽然抗生素引起凝血功能异常并不常见，但抗生素对血液系统的毒性作用不容忽视。在引起药源性出血的药物种类中，占首位的是抗生素类，其中包括临床应用广泛的青霉素、头孢类抗生素等[1]。脑血管病患者由于常合并肺部或泌尿系感染需使用抗生素，尤其是缺血性脑血管病患者还需要抗凝、抗血小板等治疗。这样，脑血管病患者使用抗生素引起出血的风险就大大增加。本文旨在对脑血管病患者使用抗生素引起凝血功能异常的情况进行研究分析，以期尽可能降低临床使用抗生素的风险。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2008年2月～2009年4月我院神经内科病房收治的脑血管病患者因合并使用广谱抗生素致凝血功能异常10例，使用抗生素前、后脑血管病病情平稳，其它用药无任何改变。其中，男性6例，女性4例；年龄67～85岁，平均年龄（75.4±1.82）岁。

1.2 方法

比较10例患者使用抗生素前、抗生素使用3 d后的血小板（PLT）计数、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）的变化，记录患者临床出血表现。记录缺血性脑血管病患者使用抗血小板药物、抗凝、溶栓药物及常用活血中药情况。

1.3 统计学方法

使用SPSS15.0统计软件。对抗生素使用前、后PLT、PT、INR的数据进行配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗生素使用后凝血指标异常改变情况

与使用抗生素前比较，10例患者使用抗生素后PLT显著降低，3例PT、INR显著延长，详细情况见表1。

2.2 临床出血表现及转归

7例患者具有临床出血表现，其中1例表现为皮肤出血点，5例表现为上消化道出血、胃液潜血试验阳性，1例表现为下消化道出血、大量便血。6例自愈或经对症治疗后数天内治愈，1例因出血死亡。

表1 10例患者用药前后、凝血指标及临床出血表现Tab 1 Medication，coagulation index and clinical hemorrhage features of 10 patients

3 讨论

最新的一项对抗生素在住院患者中药物不良反应的前瞻性研究[2]发现，抗生素的药物不良反应发生率高达24.1%，其中血液系统损害占32.7%，包括血小板减少和凝血时间的异常，其中因第3、4代头孢类抗生素引起的血液系统损害占14.8%。本研究旨在探讨广谱抗生素对部分脑血管病患者凝血功能的影响。

3.1 广谱抗生素对PLT的影响

使用广谱抗生素前、后PLT差异有统计学意义，说明PLT减少在凝血指标异常中较多发生，所用抗生素有拉氧头孢钠、头孢米诺钠、亚胺培南、克林霉素、头孢哌酮/舒巴坦钠。据报道[3]，1名83岁男性患者因胆道系统感染静脉给予头孢哌酮/舒巴坦钠每日总量3.0 g，用药6 d内PLT由164×109·L－1进行性下降至68×109·L－1，停用该药1周后患者PLT恢复正常。抗生素可引起骨髓抑制，抑制骨髓中的巨核细胞系统，造成PLT的生成减少，同时抗生素还可导致PLT的聚集、黏附功能减低引起出血。另外，抗生素可以因过敏反应诱发机体的免疫反应，导致免疫反应性的PLT减少。拉氧头孢由于其结构中具有α羧基化的β-内酰胺酶，可能是其抑制PLT作用最强的原因[4]。碳青霉烯类抗生素中药物不良反应发生率达53.8%[2]，本研究中有3例使用亚胺培南，凝血指标主要表现为PLT减少。

3.2 广谱抗生素对PT、INR的影响

本研究有3例患者抗生素使用后PT、INR显著增加，这3例患者使用的抗生素均为头孢哌酮/舒巴坦钠，其中2例合并使用华法林。由于第3代头孢抗菌谱广，对厌氧菌有效，过敏反应较青霉素类少等特点，在临床得到广泛应用。分析头孢类抗生素引起凝血功能障碍的机制主要有以下几点：（1）头孢类抗生素尤其是第3代头孢主要通过胆道系统代谢，可以抑制或杀死肠道菌群，主要是大肠杆菌和类杆菌，影响了维生素K的吸收，导致人体内维生素K的缺乏，进而引起维生素K依赖性的凝血酶原合成减少，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等降低。（2）含有N-甲基硫化四氮唑（MNTT）侧链的头孢菌素如头孢美唑、拉氧头孢、头孢拉宗、头孢匹胺、头孢米诺、头孢哌酮、头孢曲松、头孢孟多等在人体内代谢会消耗维生素K，引起凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的减少。其作用机制主要是MNTT侧链可以抑制维生素K依赖性羧基化反应。MNTT侧链使肝脏中的还原型谷胱甘肽发生改变，导致与剂量相关的氧化型谷胱甘肽的增加，而氧化型谷胱甘肽最终通过抑制微粒体酶等一系列反应导致维生素K含量减少[5]。头孢哌酮引起出血较多见，主要是因为肠道大肠杆菌对头孢哌酮极为敏感，≤0.25 mg·L－1的头孢哌酮可抑制近80%的大肠杆菌[6]，大肠杆菌的极度抑制引起维生素K的合成显著减少，这与本研究中4例患者为使用头孢哌酮一致。王艳宁等也报道[7]，有4例老年患者使用头孢哌酮/舒巴坦钠导致PT最高达60.1 s，并有血尿、便血等临床出血表现。

3.3 广谱抗生素与脑血管病用药相互作用导致出血

本研究的10例脑血管病患者有其自身的特殊性，使用广谱抗生素时更易引起凝血功能障碍，分析其原因主要有以下可能：（1）10例患者均存在胃肠功能障碍，饮食困难；7例需鼻饲饮食，导致饮食的不均衡性，从而使维生素K的摄入量不足。（2）7例伴有腹泻，存在肠道菌群失调、比例失调，造成维生素K的吸收、合成不足。（3）肝功能异常1例。肝功能异常一方面导致维生素K的合成障碍，另一方面由于头孢哌酮等药物主要通过肝脏代谢，肝功能不全必然导致药物的半衰期延长，最终导致出血的发生。（4）有4例肾功能不全。肾功能不全导致抗生素的排泄延迟，药物在体内蓄积，加重凝血系统的损害。（5）1例患者合并使用阿司匹林，2例合并使用华法林，导致PT、INR显著延长，其中1例最终因下消化道出血致死。华法林是临床广泛应用的抗凝药物之一，其作用机制是通过抑制肝脏环氧化还原酶，抑制维生素K的活化，阻止维生素K的循环利用，并与维生素K竞争羧化酶，使维生素K依赖的凝血因子的合成显著减少，从而发挥抗凝作用。据报道，60例服用华法林致出血的病例中有3例出血前曾注射过头孢哌酮[8]。（6）3例合并使用低分子右旋糖酐扩容药物，扩容药物本身也有可能导致出血。（7）1例合并使用丹参，2例合并使用川芎嗪。据报道，长期使用华法林抗凝治疗的3例患者在合并使用丹参后INR值升高达5.5以上[9]。中药损伤脏器的原因，与药物的品种因素、炮制与配伍因素、剂型与剂量因素有关[10]。（8）这10例均为老年人，存在多器官功能下降情况，并发症多，导致多种药物联合应用，药物之间的相互作用机制复杂，引起凝血功能障碍的药物之间可能存在协同作用。

总之，脑血管病患者合并使用广谱抗生素导致凝血功能障碍的原因是多样的，与抗生素本身的代谢作用机制有关，同时又与患者自身的营养、器官功能、合并其它用药密切相关。临床对这部分患者使用广谱抗生素时，应严密观察凝血指标的变化，尤其是合并使用抗凝、抗血小板药物的患者更应慎重选择抗生素，预防致死性出血事件的发生。本研究的不足之处在于病例数量不多，结论难免有局限性，应加大样本量继续研究。

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