醋甲唑胺治疗强直性脊柱炎

常晓天* 张云忠 闫新峰 李有实 赵 燕

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性炎症的风湿性疾病，患病率在0.5%～1.9%[1]。AS疾病由脊柱炎症引起疼痛和僵硬，从而导致脊柱畸形[1]。这种疾病通常是一个慢性过程，主要特征是新骨形成和骨的再吸收[1]。

传统AS的治疗主要是以非甾体抗炎药（NSAIDs）和疾病修饰型抗风湿药（DMARDs）为主。比如塞来考昔（抗关节炎药，COX-2抑制剂）对炎症有很好的疗效。这类药物主要用于治疗脊柱关节炎的疼痛和僵硬。对于严重的AS患者，NSAIDs有时只会部分有效，甚至有不良反应。在这种情况下，医师可能会开DMARDs如水杨酸偶氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤来缓解疾病[2-4]。近年来，肿瘤坏死因子α（TNF-α）阻断剂也用于传统的AS治疗。3种肿瘤坏死因子α阻断剂（包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普）在治疗AS脊柱关节炎有很好的疗效[5]。但是，到目前为止，对AS还没有最佳治疗方案和针对性治疗药物。有关药物也都被用作治疗类风湿关节炎、银屑病和红斑狼疮等[6]。NSAIDs、DMARDs和肿瘤坏死因子抑制剂通过降低炎性反应来控制AS的病情，而不直接作用于AS新骨形成和骨的再吸收[7]。最近，我们用蛋白质组学方法通过比较AS、RA、OA滑膜的表达，发现碳酸酐酶1（CA1）在AS的滑膜中特异高表达。免疫组织化学和Western blotting证明了CA1在AS滑膜中的高表达。ELISA还发现CA1在AS的关节中的达量比在RA、OA的要高。有研究报道，CA1可将二氧化碳水化而产生HCO3–，后者与Ca2+结合形成碳酸钙沉淀[8,9]。而钙盐结晶是骨化过程的重要步骤。CA1在AS患者滑膜中的过表达可能会促进病理钙化及新形成。所以，我们认为碳酸酐酶阻断剂如乙酰唑胺和甲醋唑胺对AS患者的治疗有一定的帮助。

醋甲唑胺是一种磺胺类衍生物，被美国FDA和中国药监局批准用于治疗青光眼已经很多年。作为碳酸酐酶阻断剂，醋甲唑胺降低了眼内液体的形成速率[10]。许多证据表明，碳酸酐酶阻断剂可以抑制骨的再吸收[11-13]。本文探讨醋甲唑胺对AS患者进行治疗的有效性和安全性。

1 材料与方法

本研究选取2名AS患者（称为S和L），诊断符合1984修订的年纽约AS诊断标准[14]。他们病史分别为12和3年，具有严重的背痛和脊柱活动损伤。体检查未见心脏，肺和腹部出现异常，未患眼部疾病，生理和生化指标除ESR外也均正常。患者S和L的ESR分别是36和12mm/h（正常范围：0～20mm/h）。RF和anti-CCP指标均为阴性。患者S血液的钙离子浓度是3.05mmol/L，高于正常范围（2.1～2.7mmol/L）。我们运用AS活动指数（BASDAI）指标观察患者的病情活动状况。这些指标主要包括疲劳度，颈、背、臀部疼痛度，局部关节肿疼度，不舒服的程度，严重和持续晨僵程度[15,16]。BASDAI为1～10分（其中1分为正常，10分为最严重病状）。患者S和L的BASDAI分别为5.4和2.4分。同时我们用AS功能指数指标（BASFI）观察患者的身体功能状况。功能检测指标主要包括无需借助帮忙而能穿衣、弯腰、移动、站立、爬楼梯和一整天的活动[17]，共10个问题。最高得10分（分数越高，功能越差）。患者S和L的BASFI分别得2.7和1.2分。我们通过对患者的骶髂关节进行CT和X线片拍摄。结果显示，患者均表现为骶髂关节腔缩小，伴有骶髂关节炎硬化症。关节表面模糊，呈锯齿状。在脊柱椎体底部出现小范围的侵蚀。患者S的一个骶髂关节出现骨融合。根据Braun提出的标准，以上观察说明患者S和L处于AS活动期的Ⅱ期阶段[18]。表1显示2个患者的基本信息。这2名患者至少经历一次的NSAID治疗，也用过DMARDs如水杨酸偶氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤药物，但疗效不甚理想。

本实验的目的是观察使用醋甲唑胺12周的有效性和安全性。患者每天服用2次，一次25mg的醋甲唑胺片。在使用醋甲唑胺之前都已经停止至少3个月的其他药物治疗。每个月都进行BASDAI、BASFI、ESR、IgA、IgG、IgM和钙离子含量的检测，并对骶髂关节进行CT观察。通过临床观察和常规化验评价醋甲唑胺对于AS患者的安全性。

表1 AS患者临床基本信息

2 结 果

经过12周的甲醋唑胺的治疗，患者S和L的BASDAI和BASFI指标均出现明显转好。患者S的BASDAI的由5.4降到4.4。患者L在开始的第1个月时BASDAI由2.4降到1，虽然到第3个月又反弹到2。从疲劳度、晨僵和背痛这些指标来看，这2个患者病情得到明显缓解。患者S的BASFI分数基本未变。患者L的BASFI由1.2大幅降到0.2（图1）。经过2个月的治疗后，他们的病情得到了缓解，二人均大幅增加了身体锻炼时间和强度。患者S的ESR降低，患者L的ESR没有变化，仍然处于正常状态。经过3个月的治疗后患者S的IgM从2.32g/L下降到1.86g/L，而且治疗第一个月下降的程度非常明显。患者L的IgM仍然处于正常水平。虽然患者S在接受第一个月的治疗时IgG和IgA明显下降，但是经过第二个月的治疗后这2个患者的IgG和IgA又开始升高。此外，患者S的血液钙离子浓度由3.05mmol/L降到2.39mmol/L。患者L的钙离子浓度仍然处于正常状态（图2）。

图1 患者S和患者L醋甲唑胺治疗前后BASDAI (A) 和BASfi(B) 总数的变化

经过3个月的治疗后给患者做了骶髂关节CT检查。与治疗前的进行比较，发现关节的关节边界更加清晰，关节骨侵蚀区域减小，钙化沉积面积开始缩小（图3）。

虽然常规检测发现患者S和L的尿液中的蛋白质含量由0上升到0.15g/L（仍然处于正常范围内），但临床观察无明显不良反应，血常规等指标均正常。以上结果证明醋甲唑胺对患者进行了12周的治疗后有明显治疗效果。

3 讨 论

本研究结果显示，2个处于AS活动期的患者经过醋甲唑胺治疗后，疲劳度、脊柱疼痛、关节痛、晨僵等都得到了明显缓解。BASDAI和BASFI评价显示他们的疾病活动程度下降、肢体功能状况明显恢复。其中1个患者的ESR和IgM水平下降，表明患者的炎症和病情都得到了改善。CT结果显示侵蚀的骶髂关节的关节表面变得清晰，侵蚀区域、钙化区域有所下降，表明这2个患者的骶髂关节炎得到了改善。这些结果显示醋甲唑胺可能对AS患者有一定的治疗作用。虽然患者S在接受第一个月的治疗时IgG和IgA是下降的，但是第2个月治疗后他们的IgG和IgA水平有所提高。我们不能解释这些变化。Mäki-Ikola等[19]报道IgG和IgA的变化与AS患者的关系还不十分明确。2名患者在病情改善后，大幅增加功能性训练，可能是造成患者S的BASFI指标和Ig水平、患者L的BASDAI指标和和Ig水平第3个月回升高的原因。

图2 患者S和患者L醋甲唑胺治疗前后ESR(A)、IgG(B)、IgA(C) 和IgM(D)水平变化

图3 患者S(1) 和患者L(2) 醋甲唑胺治疗前(A)和治疗后(B)的CT结果。结果显示，治疗后，病变关节的关节面开始变清晰，侵蚀区域和钙化区域开始减少

脊柱关节和韧带的骨化是AS的特征。我们之前的研究表明，CA1在AS滑膜中的过表达可能会通过加速碳酸钙的沉淀而促进骨化。醋甲唑胺是一种碳酸酐酶的抑制剂。因此，我们认为醋甲唑胺可能通过抑制碳酸钙沉淀来抑制AS新骨形成过程。

虽然到目前为止还没有报道醋甲唑胺可以用作治疗AS患者，但是已有证据显示碳酸酐酶阻断剂可以抑制骨吸收过程。Pierce等[11]发现碳酸酐酶在激素刺激的骨吸收过程中具有重要作用。Hall等[12]利用新生小鼠颅骨体外培养实验发现碳酸酐酶活性可以增强骨吸收进程。这表明碳醋酸酐酶是破骨细胞的骨吸收机制的重要组成部分。2年后，他们又发现碳酸酐酶阻断剂醋甲唑胺可以抑制骨的再吸收[13]。Nolan等[20]也发现碳酸酐酶阻断剂如乙酰唑胺、乙氧苯唑胺、醋甲唑胺、二氯磺胺均可以抑制佐剂型关节炎大鼠模型的关节恶化和减缓鼠爪的水肿。他们认为碳酸酐酶阻断剂可通过抑制骨吸收防治关节炎。而过量的骨吸收正是AS主要病症之一[21,22]。因此，我们认为用醋甲唑胺治疗AS患者也可能干扰骨吸收过程。患者S经过治疗后钙含量从3.05mmol/L降到2.39mmol/L，证明醋甲唑胺治疗确实可能干涉AS的骨吸收。

4 结 论

我们首次研究报道用醋甲唑胺对AS活动期患者进行治疗。结果显示，醋甲唑胺作为碳酸酐酶阻断剂对AS具有一定疗效。该药物可能通过抑制AS骨吸收和骨增生达来治疗效果。

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