术前输注氟比洛芬酯对开腹子宫切除术患者围术期镇痛效果和血浆细胞因子的影响

陈安基 ，潘道波 ⋆，周爱国 ，易善元 ，王铭初 ，郭思惠

（1．湖南省常德市第一人民医院 麻醉科，湖南常德 415003；2．湖南省常德市第一人民医院 中心实验室；3．核医学科，湖南常德 415003）

术前输注氟比洛芬酯对开腹子宫切除术患者围术期镇痛效果和血浆细胞因子的影响

陈安基1，潘道波1⋆，周爱国1，易善元1，王铭初2，郭思惠3

（1．湖南省常德市第一人民医院 麻醉科，湖南常德 415003；2．湖南省常德市第一人民医院 中心实验室；3．核医学科，湖南常德 415003）

目的：探讨术前输注氟比洛芬酯（凯纷）对开腹子宫切除术患者围术期镇痛效果和血浆细胞因子的影响。方法：择期行子宫切除术患者60例，ASAI～Ⅱ级，随机分为凯纷组和芬太尼组，每组30例。凯纷组术前5min静脉输注凯纷1mg/kg，芬太尼组术前5min静脉输注芬太尼1μg/kg，术毕2组静脉自控镇痛，锁定时间15min，视觉模拟评分法（VAS）行术后 12、24及 48h静止和活动评分，分别在开放静脉前（T1）、手术结束时（T2）、术后24h（T3）、术后 48h（T4）采取外周静脉血 4ml测定血浆白细胞介素-2（IL-2）、IL-6、IL-8、IL-10 和 TNF-α 浓度。结果：2组患者在T2和T3活动时VAS值比较，凯纷组显著低于芬太尼组（均P＜0.05）；2组患者的血浆IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 在 T2 时显著高于 T1（均 P＜0.05）；凯纷组患者的血浆 IL-2、IL-10 在 T2、T3 和 T4 时显著高于芬太尼组（均P＜0.05）；2组患者的血浆IL-6、IL-8在T3时比较差异显著（均P＜0.05），凯纷组TNF-α在T3和T4时显著低于芬太尼组（均P＜0.05）。结论：开腹子宫切除术患者术前输注凯纷能增强芬太尼围术期镇痛效应和改善机体的免疫功能。

氟比洛芬酯；开腹子宫切除术；镇痛免疫功能

Author's addressDepartment of Anesthesiology，Changde First People's Hospital，Changde 415003，China

研究认为，免疫系统和神经内分泌系统之间有着广泛的联系，一方面，在免疫细胞上存在着神经内分泌激素的受体，神经内分泌激素和相应的受体结合，通过第二信使环磷酸腺苷（cAMP）或环磷酸鸟苷（cGMP）而调节免疫细胞的活性。另一方面，免疫系统通过免疫细胞产生的细胞因子和内分泌激素等调节神经内分泌系统的功能[1]，本研究从白细胞介素-2（interleukin 2，IL-2）、IL-6、IL-8、IL-10及肿瘤坏死因子α （tumor necrosis factor α，TNF-α）的表达探讨氟比洛芬酯术前输注对开腹子宫切除术患者围术期免疫功能的影响。

1 资料和方法

1.1 临床资料

选择60例择期行子宫切除术患者，ASAⅠ-Ⅱ级，无明显心肺疾患，无肝肾功能异常，意识清楚，并签署知情同意书，术前3个月内未使用镇静镇痛类药物及其他精神类药品，无甾体类药物过敏史及血液系统功能障碍引起的出血倾向等疾病，随机分为2组，凯纷组和芬太尼组，每组30例。本研究排除：消化道溃疡、对本制剂成分有过敏史、既往有阿司匹林哮喘的患者，在使用依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星的患者，椎管内麻醉禁忌和麻醉效果欠佳的患者。

1.2 研究方法

患者麻醉前30min肌注苯巴比妥0.1g，东莨菪碱0.3mg，入室后用深圳迈瑞9000监护仪常规监测心电图、血压（blood pressure，BP）、心率（heart rate，HR）、 脉搏血氧饱和度 （pulse O2saturation，SpO2），开放前臂静脉通路，输入复方乳酸林格液9～10ml/kg/h，2组患者均选择硬-腰联合麻醉，穿刺间隙 T12-L1、L3-4，L3-4蛛网膜下腔注射0.75%左布比卡因15mg+10%葡萄糖水1ml，T12-L1硬膜外腔置管，维持用1.5%利多卡因和0.375%左布比卡因混合液，调整麻醉平面在T6-L3（如果平面高于T4或低于T8者，视情况更改麻醉方式并排除本研究），麻醉效果确切，以后每隔60min间断追加上述混合局麻药液5ml，凯纷组在手术切皮前5min静脉输注凯纷1mg/kg（北京泰德制药，批号5128P），芬太尼组在手术切皮前5min静脉输注芬太尼1μg/kg（宜昌人福药业，批号080614），术毕2组均静注止呕药昂丹斯琼4mg，用福尼亚wz-6523c-4型输注泵静脉自控镇痛，镇痛液组方按芬太尼20μg/kg加生理盐水配成100ml，以2ml/h恒速泵注，自控给药剂量0.5ml/次，锁定时间15min。所有患者围术期不用激素类药物，术中输液以复方乳酸钠为主，未输血，输液量1500～2000ml，2组患者分别在开放静脉前（T1）、手术结束时（T2）、术后 24h（T3）、术后48h（T4）采取外周静脉血4ml置入EDTA抗凝管3000r/min离心5min，取血浆保存-20℃液氮中待测，采用放射免疫法（试剂盒由北方生物研究所提供）测定血浆 IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α 浓度，采用ELISA法（试剂盒由上海西唐科技有限公司提供）用550型酶标仪（BioRad公司，美国）测定血浆IL-10浓度。

1.3 观察指标

记录 T1、T2、T3和 T4时间点 BP、HR 和 SpO2值，检测以上时间点血浆 IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α浓度，观察并记录术后12、24及48 h静止和活动疼痛程度，采用视觉模拟评分法（VAS）评估（0～2分为无痛或轻微疼痛，3～6分为中度疼痛但可以忍受，7～10分重到无法忍受的极度疼痛）。

1.4 统计学方法

采用SPSS13.0统计软件进行统计分析。计量资料组内比较采用t检验，组间比较采用单因素方差分析。

2 结果

2.1 2组患者的基线情况

2组患者的年龄、体重、手术时间、术中失血量、镇痛泵按压次数等均无显著性差异 （均P＞0.05），见表1。2组患者在各时间点的BP、HR、SPO2也均无显著性差异（均 P＞0.05）。

2.2 2组患者VAS评分比较

2 组患者在术后 12h（T2）和术后 24h（T3）活动时视觉模拟评分（VAS值）比较差异具有显著性，凯纷组均显著低于芬太尼组（P＜0.05），见表2。

2.3 2组患者不同时间点血浆IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 水平比较

表 1 2 组患者一般资料的比较（xˉ±s，n=30）

表 2 2 组患者 VAS 评分比较（分，±s）

表 2 2 组患者 VAS 评分比较（分，±s）

注：* 与芬太尼组比较，P＜0.05。

组别术后12h 术后24h 术后48h静止 活动 静止 活动 静止 活动凯纷组 2.8±1.2 3.1±1.1* 2.3±0.7 3.4±0.7* 1.8±0.6 2.4±0.9芬太尼组 2.9±1.1 4.0±1.2 2.4±0.6 4.2±0.5 1.9±0.7 2.3±0.8

表 3 2 组患者不同时间点血浆 IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 水平比较（xˉ±s，n=30）

表 3 示，2 组患者的血浆 IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 在手术结束时（T2）显著升高，与开放静脉前（T1）比较差异具有显著性（P＜0.05）；2组患者的血浆IL-2、IL-10在手术结束时（T2）、术后 24h（T3）和术后 48h（T4）比较差异具有显著性（P＜0.05），凯纷组显著高于芬太尼组；2组患者的血浆IL-6、IL-8在术后24h（T3）比较具有显著性差异（P＜0.05），凯纷组显著低于芬太尼组；TNF-α在术后 24h（T3）和术后 48h（T4）时比较具有显著性差异（P＜0.05），凯纷组显著低于芬太尼组。

3 讨论

机体在受到创伤、手术和感染等打击后，可刺激免疫细胞和累及细胞产生多种细胞因子，引起炎症反应，产生免疫调节作用[2]。氟比洛芬酯在人体内的半衰期为5.8h。用药24h后，代谢产物约50%从尿中排出，无体内蓄积作用[3]。芬太尼消除半衰期为4.2h[4]。两者术前输注均有超前镇痛的作用。

IL-2是体内最重要的最强有力的T细胞生长因子，是保障机体正常免疫功能的关键环节，是机体免疫调节的网络中心，被称为T细胞生长因子，单核-巨噬细胞受到IL-2的持续作用后，其抗原递呈能力、杀菌力、细胞毒性均明显增强，分泌某些细胞因子的能力也得到加强，IL-2水平是维持CD4+T细胞及NKC正常功能重要条件，当细胞免疫抑制时，IL-2水平会明显下降。IL-2也反映机体的免疫活化状态，可作为循环中单核细胞活性的定量指标。

IL-10是近年来发现的一种抗炎性的白细胞介素，可调节单核巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等多种细胞的功能，能抑制巨噬细胞的抗原递呈作用，对免疫应答主要起抑制作用[2]。目前研究表明：IL-10可抑制巨噬细胞和单核细胞对促炎因子TNF-α、IL-6及IL-8等的合成与释放 ，促进B细胞增殖，IL-10释放增加可代表限制炎性反应的内源性反应[5]。

IL-6可由多种细胞合成，包括活化的T细胞和B细胞、单核巨噬细胞等，生物学效应主要促进T细胞表面IL-2RDE表达，增强IL-1和TNF对TH细胞的致有丝分裂作用，促进B细胞增殖、分化产生多种抗体，是手术创伤后组织损伤的标志，参与调节急性期反应。IL-8是强大的白细胞趋化因子，主要吸引中性粒细胞、嗜酸性细胞、嗜酸性粒细胞以及T细胞，是目前已知细胞因子中最强的炎性趋化因子，能够诱导中性粒细胞脱颗粒释放蛋白水解酶、花生四烯酸等物质，造成组织损伤促进炎症形成。TNF-α主要由活化的NK细胞和巨噬细胞产生，是介导炎症反应和免疫反应的多功能细胞因子，是启动炎性反应中出现最早的因子之一，可使中性粒细胞内发生氧化反应、脱粒，增加细胞吞噬能力，具有直接损伤血管内皮细胞的作用，能杀伤靶细胞和促进细胞凋亡，因而TNF-α具有放大炎性损伤的作用[6]，CD4 Th细胞主要分为Thl和Th2两个功能性亚群，是免疫系统重要的效应细胞。Thl细胞主要分泌IFN-7、IL-2和TNF-α等，介导细胞免疫：Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和 IL-10等，介导体液免疫。Thl细胞分泌的IFN-7可抑制Th2细胞的分化和功能，Th2细胞分泌的IL-10和TGF-β可抑制Thl细胞的分化和功能，Thl和Th2细胞的相互平衡与否直接影响机体的免疫功能[2]。

氟比洛芬酯注射液（凯纷）由脂微球和其所包裹的氟比洛芬酯组成，具有靶向性、快速起效以及药效持久的特点[7]，本研究发现2组患者的血浆IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 在手 术 结 束 时（T2）显著升高，与开放静脉前（T1）比较差异具有显著性 （P＜0.05）；2 组患者的血浆 IL-2、IL-10 在手术结束时（T2）、术后 24h（T3）和术后 48h（T4）比较差异具有显著性（P＜0.05），凯纷组明显高于芬太尼；2组患者的血浆IL-6、IL-8在术后24h（T3）比较差异具有显著性（P＜0.05），凯纷组明显低于芬太尼，TNF-α在术后 24h（T3）和术后 48h（T4）时比较差异具有显著性（P＜0.05），凯纷组明显低于芬太尼组.说明术前静脉输注凯纷能抑制促炎因子IL-6等的生成，减轻对IL-2生成的抑制，促进内源性IL-10的释放，提示氟比洛芬酯（凯纷）术前输注能在一定程度上改善子宫切除术患者的免疫失衡。

2组患者的血浆IL-6、IL-8、TNF-α在手术结束时（T2）比较差异不具有显著性（P＞0.05），该结果表明术前静脉输注凯纷没有减轻手术创伤激活了损伤部位的炎症细胞，使其释放炎症介质的临床效果。

本研究发现2组患者在术后12h和术后24h活动时视觉模拟评分（VAS值）比较差异具有显著性，凯纷组低于芬太尼（P＜0.05），张静等[8]研究发现术前给予氟比洛芬酯注射液能更好控制消化道肿瘤切除术后的重度疼痛，并明显减少吗啡用量，此外还能明显减少术后炎症细胞因子IL-6生成，柴小青等[9]研究发现，术前静脉输注氟比洛芬酯注射液对开胸手术患者通过抑制前列腺素2、TNF-α及IL-6的产生，减轻开胸手术患者中枢性敏化作用，产生了确切的超前镇痛效应，与本研究结果相符。作者认为术前输注凯纷可能与其抑制环氧化酶2的活性，在围术期通过减轻前列腺素释放，减少细胞内cAMP的浓度而介导IL-6等炎性细胞因子的释放，降低痛觉过敏状态，加强镇痛效应，有效减轻术后应激反应。

综上所述，术前输注氟比洛芬酯（凯纷）能缓解子宫切除术患者术后疼痛应激反应和改善机体的免疫功能。

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Effect of intravenous injection of lipid microspheres flurbiprofen axetil before abdominal hysterectomyon analgesia and cytokine during perioperative period

CHEN An-ji，PAN Dao-bo，ZHOU Ai-guo，et al//Journal of China-Japan Friendship Hospital，2010 Feb，24（1）：25-28

Objective：To evaluate the effect of intravenous injection of lipid microspheres flurbiprofen axetil（FA） before abdominal hysterectomy on expression of IL-6，IL-8 and TNF-α during perioperative period.Methods：Sixty selective hysterectomy patients were randomly divided into 2 groups with 30 cases each.FA group，intravenous injection of FA 1mg/kg 5 minutes before surgical incision.Fentanyl （F）group，intravenous injection fentanyl 1μg/kg 5 minutes before surgical incision.Two groups

patient self-controlled intravenous analgesia for 15min.Pain scales was assessed by visual analog scales（VAS）at 12，24，48h after surgery.Peripheral venous blood samples were respectively taken before anesthesia（T1），at the end of operation（T2），at 24th hour（T3）and 48th hour（T4） after operation，and detected the level of IL-2，IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α in the plasma.Results：There was significantly VAS difference of activity at T2 and T3 between groups，FA group was significantly lower than F group （P＜0.05）.Levels of IL-2，IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α in two groups increased the highest at T2，there was significantly difference between T1 and T2 （P＜0.05）.There was significant difference on levels of IL-2，IL-10 between the two groups at T2，T3 and T4 （P＜0.05），the level of FA group was significantly higher than F group.There was significant difference on levels of IL-6，IL-8 between the two groups at T3 （P＜0.05）.The level of TNF-α in FA group was significantly lower than that of F group at T3 and T4 （P＜0.05）.Conclusion：Intravenous inject FA before hysterectomy can relieve postoperative stress reaction and improve immunologic function.

flurbiprofen axetil；abdominal hysterectomy；analgesia immunologic function

R614

A

1001-0025（2010）01-0025-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2010.01.007

常德市科技局社会发展基金（编号2008sk02）1*本文通讯作者。

陈安基（1971-），男，主治医师。

2009-07-16

2009-11-27