雌激素在骨髓间充质干细胞中的表达和作用

张晓丽

(北京卫生学校基础医学教研室,北京 宣武 100053)

骨质疏松症(Osteoporosis)是一种全身性的骨代谢障碍性疾病,以骨量减少,骨微结构退化,骨脆性增加,易发生骨折为特征的全身性疾病。调查显示,髋部骨折发病率随年龄增长呈指数增长,年龄小于35岁女性一年中发病率为2/10万人,到85岁以上时,发病率上升至 3032/10万人[1]。随着人口老龄化进程的加快,越来越多的国家步入老龄化社会,骨质疏松症危害日益受到重视。

研究发现,雌激素水平的降低是引起绝经后骨质疏松的重要原因之一。也有研究发现骨质疏松症患者中骨髓间充质干细胞(MSCs)的成骨能力降低,其分化方向发生改变,造成成骨细胞生成较少,脂肪细胞生成增多,也是老年骨质疏松的重要原因之一。

1 雌激素与骨髓间充质干细胞在骨代谢中的作用

1.1 雌激素对骨代谢的作用

骨代谢是一个由成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收构成的动态平衡过程,这是一个循环过程,破骨细胞黏附到骨表面,促进骨吸收,继而成骨细胞转移至该处,分泌类骨质,促进矿化沉积形成新骨[2]。

雌激素在组织细胞中广泛存在,是人体内重要的性激素,属于类固醇激素。目前已知成骨细胞和破骨细胞均存在雌激素受体(ER),雌激素通过两种途径和它们的受体结合。雌激素与成骨细胞内的受体结合后,促使其分泌胶原酶、释放细胞因子维持骨代谢平衡。已证明雌激素能刺激软骨的发生,骨的成熟和骨骺生长板的融合,及生长因子等进行骨重建。

雌激素介导骨改建可追溯到作为成骨细胞来源的骨髓间充质干细胞,作为成骨源头的骨髓间充质干细胞在成骨分化上受雌激素调控。因此,雌激素对于维持骨吸收与骨形成的平衡具有极其重要的作用。一旦这种平衡被打破,破骨作用大于成骨作用,就会导致骨质疏松。

1.2 骨髓间充质干细胞中的分化作用

成体骨髓储蓄着两种不同的干细胞：造血干细胞和间充质干细胞。前者是血细胞与破骨细胞的起源,后者则是成骨细胞的祖先。间充质干细胞(MSCs)具有强大的增殖能力及多向分化潜能。研究表明,在不同的诱导条件下,可使其向成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、成肌细胞等方向分化。成骨细胞由MSCs经骨原细胞、前成骨细胞分化而来,它一旦终末分化以后就分泌产生各种骨细胞外基质蛋白(ECMP)并控制骨基质的矿化过程。因此,成骨细胞的发生、增殖、分化和成熟与骨骼的正常生长发育密切相关,如其中的任何一个环节遭到破坏都会导致骨生长障碍。同时,MSCs也可分化为脂肪细胞,因此,是骨生长和骨修复的源头。研究表明,雌激素可调控MSCs分化的能力。

2 雌激素对骨髓间充质干细胞分化的影响

2.1 雌激素对MSCs的成骨细胞分化的影响

骨重建是一个骨组织自我更新的生理过程,参与骨塑建的细胞主要有两种：成骨细胞和破骨细胞。在骨重建过程中,破骨细胞蚕食旧骨在前,成骨细胞填充新骨在后,骨的吸收和形成达到平衡。当骨吸收和骨形成不平衡时,就发生骨丢失,导致骨量减少和骨折危险性增加。

MSCs是骨生长和骨修复的细胞来源,成骨细胞由骨髓间充质干细胞在体内的各种调控因素的调节下发展而来,调控因素主要有BMPs,BM Ps能促进MSCs向成骨细胞的分化和骨基质的形成,而雌激素对成骨细胞的分化发挥重要的介导作用[3]。

在骨重建的过程中,雌激素分泌入血液,通过血液循环到达骨,与MSCs内的雌激素受体作用,促进细胞转录并合成BMP-2,BMP-2在局部以自分泌或旁分泌的方式进而促进MSCs细胞向成骨细胞分化[4]。在促进骨髓间质干细胞成骨细胞的分化同时阻止骨髓脂肪细胞的生成。绝经期妇女,雌激素水平下降,使向MSCs成骨细胞分化的能力降低而向脂肪细胞分化增强,即骨量减少和骨髓中的脂肪组织增多同时发生,从而引起的骨丢失导致骨髓腔增大,骨皮质变薄,小梁骨量减少,最终引发骨质疏松。

此外,骨重建的速率由骨吸收和骨形成的循环数决定,骨量则取决于每个循环中骨吸收和骨形成是否平衡。近年的研究表明雌激素缺乏可降低成骨细胞从其前体细胞分化的速率,从而使骨重建循环的次数减少,导致骨量减少。

2.2 雌激素对MSCs的脂肪分化影响

成骨细胞、脂肪细胞的分化,存在“此消彼长”的关系。在成年人的骨骼中,MSCs主要向成骨细胞和脂肪细胞分化,二者间正常的比例关系,对维持骨组织重建与代谢发挥着重要的调控作用。

大量的实验证明,结合在某些受体上的配体可以调节MSCs向脂肪细胞分化的方向。PPA Rs是一组具有复杂功能的核受体超家族成员,目前已知有3种亚型,分别由不同基因编码,它们均与脂类的代谢有关,其中PPARγ在脂肪细胞表达最高,尤为重要。PPARγ活化后能增强FATP、FAT/CD36、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、ACS促等脂肪酸储存基因表达,抑制瘦素及TNF-a等促脂解和脂肪酸释放的基因表达。从而促进成脂[5]。

Rosen等研究显示,ER的激活可以促进 PPARγ N-末端Ser/Thr残基磷酸化,从而降低其转录活性,进而减少脂肪细胞的产生。

在骨质疏松发展过程中,患者的部分骨髓组织逐渐被脂肪组织所替代。在研究人的MSCs演化时发现,脂肪细胞标志物表达量增加与成骨细胞标志物表达量减少相伴发生。提示骨小梁体积减少及骨量丢失与MSCs向脂肪细胞分化增加而向成骨细胞前体细胞分化减少有关,从而推测脂肪细胞生成过多可能是骨质疏松症发病的机制之一[6]。

2.3 流体剪切力以及复合雌激素对骨髓间充质干细胞成骨分化

骨作为一种生物硬组织,始终受到机械应力的影响。此外,机械力对在体骨组织ER的表达调节起着非常重要的作用,可以影响ER的表达水平。雌激素和机械力共同作用于MSCs时,可能彼此提高细胞对刺激的敏感性,或共同激活或易化某一相同通道,而表现出协同作用。

调查表明,对20名绝经女性进行5个月的瑜伽锻炼,绝经女性ER较锻炼前提高。因此,对于绝经后妇女负重锻炼可以提高雌激素水平,减少骨的丢失[7]。

3 结论

骨质疏松症可导致骨强度下降,骨折风险增加,尤其是脊柱、髋、腕和骨盆。2000年骨质疏松骨折导致全球大约五百八十万伤残,其中髋关节骨折导致至少1/3的骨质疏松患者生活不能自理、慢性疼痛和日常生活困难。

老化并不是骨质疏松的主要因素,雌激素水平降低是绝经后骨质疏松发病的首要原因,越来越多的研究发现各种原因(如激素减低、骨质疏松)引起的骨量减少,雌激素对骨髓间充质干细胞分化的影响密切相关。因此人们开始关注MSCs参与的成骨减少和成脂肪增多所引起的骨质疏松。

在此基础上,Albright等首先提出雌激素可用于防治绝经后骨质疏松。雌激素替代疗法对绝经期妇女有明显降低骨折风险的作用,雌激素是食品和药品管理局推荐的预防和治疗骨质疏松症的唯一药物,Genistein的作用十分复杂,在低浓度时,其作用类似于雌激素,可刺激骨生成、抑制脂肪细胞的生成;高浓度时,导致脂肪细胞的生成增加、骨生成抑制。但对骨产生的最小激素计量尚不确定。

1 邓红文,刘耀中.骨质疏松学前沿[M].北京：高等教育出版社,2005,163-163.

2 张秀珍.骨质疏松症基础与临床研究[M].上海：科技教育出版社,2003,196-196.

3 黄颖,周艳华,崔海峰,等.雌激素调节作用机制研究进展[J].中国医药导报,2010,7(5)：5-12.

4 Liesveld JL,Jordan CT,Phillips GL.The hematopoietic stem cell inmyelody splasia[J].Stem cells,2004,22(4)：590-599.

5 Paganol SF,Impagnatiello F,Girelli M,et al.Isolation and characterizationof neural stem cells from the adult human olfactory bulb[J].Stem cells,2000,18(4)：295-300.

6 Reuner K H,Wiederhold M,Schlegel K,et al.Autoregulation of actinsynthesis by phy siological alterations of the G-actin level in hepatocytes[J].Eur J Clin Chem Clin Biochem,1995,33(9)：569-574.

7 郭朝廷,杜丽.瑜伽锻炼对绝经女性雌激素,血脂及免疫指标的影响[J].保健医学研究与实践,2010,7(1)：1-1.