带状疱疹后神经痛的发生机制及非药物治疗进展

牛思萌 赵 英

带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒感染引起的一种以沿神经分布的群集疱疹和神经痛为特征的病毒性皮肤病。神经痛为本病的重要特征,一部分患者疱疹消退后仍然存在被侵犯部位神经痛,可能持续数月甚至数年,称之为带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia,PHN)。其发病率与年龄相关,即年龄越大越容易发生带状疱疹后神经痛,故老年人多发。由于其严重影响患者的生活,得到了国内外的广泛关注。

1.PHN的定义

带状疱疹后神经痛的定义在文献中颇有争议。一种定义是急性带状疱疹临床治愈后持续疼痛超过1个月者[1],另一种定义是指急性期后持续疼痛超过3个月(即出疹开始 4个月)者。Dworkin和Portenoy提出将带状疱疹性疼痛分为三个时期定义得到众多学者的认可,即急性期、亚急性期和慢性期。急性期:带状疱疹急性痛,定义为出疹最初 30天内产生的疼痛;亚急性疼痛:急性期后持续疼痛未超过3个月者;PHN:急性期后持续疼痛超过3个月(即出疹开始 4个月)者。这一分期方法与国际慢性疼痛综合征疼痛分类协会对急、慢性疼痛的时间间隔划分趋于一致,也与将PHN定义为慢性疼痛综合征的观点相吻合[2]。

2.PHN的可能发生机制

2.1 病理生理改变[3]①外周改变:光学显微镜下,PHN患者病变神经节的细胞减少、胶原沉着、瘢痕形成。外周神经的炎性反应可以持续数周甚至数月,导致脱髓鞘、Wallerian's退行性改变,甚至硬化。退行性变的伤害性轴突是引起残存的外周神经轴突和中枢神经系统内“幸存”的神经细胞致痛的重要触发因素。脱髓鞘导致裸露的神经轴突膜紧靠在一起,缺少了神经鞘的绝缘作用,动作电位从一个轴突传递到相邻的轴突,此种异位冲动传递使得很小的刺激便可引起大面积动作电位,导致痛觉异常。②中枢改变:PHN患者的脊髓背角有明显的退行性改变。影像学和尸体解剖研究也揭示,PHN患者的脊髓背角萎缩,这种现象究竟是脊髓直接炎性反应的结果,还是通过突触连接导致的退行性变尚不清楚。水痘 -带状疱疹病毒(VZV)感染初级传入神经元导致的退行性变在PHN患者中最为重要。外周的传入减少导致对应的中枢神经元电活动增加,这是一种适应机制,是对失去外周神经元的一种代偿。一旦中枢敏化形成,即使是正常的非伤害性刺激都可以通过Aδ及 Aβ低阈值机械受体(LTM)引起脊髓背角疼痛信号的产生。

2.2 疼痛发生的可能机制 疱疹后神经痛的可能机制可以分为外周机制、中枢机制及精神免疫机制。外周机制:①损伤的外周传入纤维的异位放电:研究证实疱疹急性期病毒即损伤了初级传入感受器,受损神经完整性遭到破坏,导致其跨膜离子通道的组成、分布和功能特性发生变化,从而产生异常的电冲动,向脊髓行成自发性疼痛。②神经元的交互混传即“Cross-Talk”现象:损伤的神经元或神经纤维因脱髓鞘而绝缘作用减弱,一个神经元或纤维的兴奋常可扩散混传至另一神经元或纤维,形成反复发放冲动的环路,放电神经元的数目和放电频率被不断放大,从而引起痛觉超敏。③交感神经对损伤神经元的兴奋作用。中枢机制:①脊髓背角神经元的敏化。②脊髓抑制性神经元的功能下降。③背角神经元的“出芽”现象:正常情况下,脊髓背角浅层(胶状质)主要接受周围小直径 C纤维传递的信息,深层主要接受大直径的 Aβ纤维的信息,病理情况下(诸如疱疹后)脊髓背角浅层(胶状质)接受大直径的Aβ纤维的信息,即出现所谓的背角神经元的“出芽”现象,结果使来自周围组织的非伤害性机械刺激激活脊髓背角而产生疼痛[4]。精神免疫机制:带状疱疹后神经痛患者中有许多精神症状出现,精神症状是否与中枢神经病变有关,有待于进一步研究。国外研究显示 PHN患者外周血CD3、CD4明显下降,CD8水平上升,CD3、CD4明显下降会引起严重的自身免疫功能紊乱,CD8水平的增加有强化免疫抑制的作用。这就提示 PHN的发生与患者机体 T淋巴细胞亚群功能的降低有密切关系[5]。

3.PHN的非药物治疗

带状疱疹后神经痛的治疗包括药物及非药物治疗。在药物治疗方面比较成熟,国际指南提出:三环类抗抑郁药、抗癫痫药及利多卡因贴剂为一线用药;阿片类及曲马多为二线用药;辣椒素贴剂和丙戊酸钠(德巴金)为三线药物[6]。非药物治疗虽然种类较多,但很多方法的疗效在国际上没有得到公认,国内外众多学者正在进行相关研究。

3.1 局部浸润麻醉 局部浸润麻醉是将局麻药注射于病变区的组织内,阻滞神经末梢而达到麻醉作用。利多卡因等局麻药可阻断感觉纤维的疼痛传导,打断疼痛的恶性循环,同时也阻断反射性交感神经系统亢进作用,促使局部血管扩张,改善血运,促进组织功能恢复[7]。此种方法在临床上应用较少,但其简单易行、低风险的特点有利于推广。

3.2 神经阻滞 神经阻滞是指在末梢的脑脊髓神经节、脑脊髓神经、交感神经节等神经内或神经附近注入药物,或用物理方法给予刺激,阻断神经传导功能。神经阻滞方法选择性地阻断所需神经,与全身给药作用于全身不同,用最少的药量达到治疗目的,只对患处起作用[8]。神经阻滞术是对PHN的非药物治疗中应用最广泛的技术,尽管它对急性期的疼痛效果更好,其效果仍在争论中[9]。一些专家建议在X线引导下进行,而传统的方法依赖明显的骨性标志定位,风险较大。一些患者主诉在神经阻滞后疼痛加剧,这可能是由于局麻药失效,患者突然经历由无痛到有痛的过程[10]。

3.3 椎管内麻醉 椎管内注药包括硬膜外腔注药和蛛网膜下腔注药。前者用于带状疱疹后神经痛的治疗其效果有时不确切。国外有学者报告顽固性带状疱疹后神经痛临床治疗过程中使用蛛网膜下腔给药方法能够达到满意的效果[11]。蛛网膜下腔给药是近年来出现的一种新型治疗PHN的方法,给药方法为3ml 3%利多卡因+60mg甲基泼尼松龙自鞘内注入,每周一次,连用4周,可有效缓解 PHN患者的疼痛。机理为通过糖皮质激素的抗炎作用而降低脑脊液中白细胞介素28的水平,从而减轻细胞水肿和毒性反应促使受累神经的修复,并可稳定神经细胞膜,减少C神经纤维的异常放电,从而使疼痛缓解[12]。

3.4 电生理及神经调节术 这种方法的原理是通过电极适当地刺激能产生疼痛的目标神经,从而产生麻木样感觉来覆盖疼痛区域,从而达到缓解疼痛的目的,主要分为经皮神经电刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation,TENS)、外周神经刺激(peripheral nerve stimulation,PNS)、深部脑刺激(deep brain stimulation,DBS)、脊髓电刺激(spinal cord stimulation,SCS)、经皮脊髓电刺激 (transcutaneous spinal electroanalgesia,TSE)和运动皮质刺激(motor cortex stimulation,MCS)六种[13]。其中TENS主要针对 PHN令人难以忍受的皮肤痛觉超敏,其优势为无创安全。在一项调查中,SCS可使60%～80%的患者疼痛缓解超过2年[14],但后五种方法因都属植入性操作,感染是术后最常见的并发症[15],且上述后四种方法术后可能出现硬膜外或硬膜下血肿。

3.5 神经破坏术 对难治的 PHN采用各种方法效果不佳或疗效不能维持时,可采用神经破坏术,主要分化学方法和物理方法。酒精、酚甘油及苯酚是常用的化学毁损药物,同时一些抗肿瘤药如丝裂霉素、盐酸阿霉素也可引起神经可逆性变性而用于破坏神经。射频热凝毁损术是近年来新开展的一种物理毁损术,国内研究显示,射频热凝毁损术具有并发症少,定位准确,对组织创伤少而且效果显著,疼痛的复发率低等优点[16]。

3.6 脉冲射频和臭氧治疗脉冲射频(Pulsed radiofrequency,PRF)已在日本和英国等国家临床上成功应用。脉冲射频的主要优点在于使用20ms/s的脉冲电流,其控制电压＜40V,可控制温度＜42℃。目前的研究资料表明,温度＜45℃以下时不会损伤神经纤维,因而它的使用范围比现有的射频治疗更大。低浓度的臭氧(30%)具有促进神经损伤修复作用,近年来,已经有开始探讨臭氧治疗在带状疱疹后神经痛患者的治疗上的应用,初步的观察能够取得比较满意的治疗效果[9]。

3.7 物理治疗物理治疗在临床中也应用广泛,包括红外偏振光、红光、激光、半导体激光、超短波及微波等,具有降低神经兴奋性,减弱肌张力,解除肌肉痉挛;促进组织活性物质的生成和疼痛物质的代谢;扩张血管,增加血流量,改善局部微循环,促进创伤愈合;调节自主神经系统,促进淋巴系统循环,稳定机体内环境的作用,其优点为适应范围广,无创伤,无痛苦,疗效高,复发率低[17]。但单独应用也有一定缺陷,主要是患者疼痛剧烈,而起效偏慢,故建议与其他方法联用。

3.8 心理治疗具体方法有暗示疗法、行为调整、生物反馈疗法、分散注意力疗法等。尤其对于任何治疗手段都不能缓解疼痛的顽固性病例,心理治疗是一项重要的手段并应长期坚持[18]。

3.9 免疫疗法 PHN的可能发生机制中的免疫因素为治疗开启了一扇新的大门。有学者发现 PHN患者的血浆中的多种细胞因子含量与健康人明显不同,目前研究比较成熟的为IL-2及IL-6,有人假设改变这些细胞因子的浓度有可能减轻疼痛或者预防 PHN的发生[19,20]。T细胞亚群的改变与PHN的关系已得到公认,可应用胸腺肽调节免疫从而达到镇痛的目的[21]。水痘 -带状疱疹疫苗可预防 PHN的发生,但对已形成的 PHN是否有镇痛作用还不清楚[22]。

4.结语

带状疱疹后神经痛的发生机制依然不明确,目前有学者提出,人体的某些基因特点可能是PHN的易感因素,人体某些基因的差异可能导致有些个体容易发生 PHN,而另一部分基因可能导致不易感,所有详细机制还有待进一步研究。目前的治疗手段均在可能的发生机制上寻找答案。在药物治疗方面国际上有了指南和共识,但每种药物均有不可避免的副作用,尤其对于合并症较多的老年患者,完全依靠药物治疗是个难题,这就促进了各种非药物治疗的发展。目前各种局部麻醉技术仍是非药物治疗的主流,但其疗效不稳定,未得到国际公认。安全性更高、对人体损伤更小的治疗手段正在不断推出,但其有效性仍需要进一步的临床研究以证实。

1 Schmader K.Postherpetic neuralgia in immunocompetent elderly people[J].vaccine,1998,16(8):1768-1770.

2 王建峰,张晓,付志俭.带状疱疹后神经痛的治疗与预防[J].中国老年学杂志,2007,2(27):388-390.

3 杜东萍.带状疱疹和带状疱疹后遗神经痛[J].上海医学,2009,32(6):473-475.

4 Rowbotham MC,Baron R,Petersen KL,etal.Spectrum of pain mechanisms contributing to PHN[J].Elsevier,2001:183-95.

5 Fontenot JD,Rasmussen JP,Gavin MA,etal.A function for interleukin 2 in Foxp3-expressing regulatory T-cells[J].Nat lmmunol,2005,6(11):1142-1151.

6 Dworkin RH,O'Connor AB,Backonja M etal.Pharmacologic management of neuropathic pain:Evidence-based recommendations[J].Pain,2007,132:237-251.

7 肖红,李茜,等.神经阻滞治疗带状疱疹神经痛临床疗效观察[J].实用医院临床杂志,2008,1,5(1):26-28.

8 刘兵,梁新梅.带状疱疹后遗神经痛及其神经阻滞疗法进展[J].中国康复理论与实践,2009,7,15(7):605-607.

9 Wu CL,Marsh A,Dworkin RH.The role of sympathetic nerve blocks in herpes zoster and postherpetic neuralgia[J].Pain,2000,87:121-129.

10 Carol A,Warfield,Hilary J,Fausett.Manual of Pain Management[M].第 2版.北京:人民卫生出版社,2005:174-178.

11 赵兴旺,陈丛丛.带状疱疹后遗神经痛的临床表现及治疗[J].中外医疗,2009,1:30-31.

12 Naokikotani,Tetsuya Kushikata,Hiroshi Hashimoto,etal.Intrathecal methylprednisolone for intractable postherpetic neuralgia[J].The New England Journal of Medicine,2000,343(21):1514-9.

13 王松,陈家骅.带状疱疹后神经痛的诊疗现状及进展[J].安徽医药,2009,13(1):91-92.

14 Krames E.Implantable devices for pain control:Spinal cord stimulation and intrathecal therapies[J].Best Pract Res Clin Anaesthesiol,2002,16:619-649.

15 Jeffrey AB,Julie GP.Motor cortex stimulation for central and neuropathic facial pain:a prospective study of 10 patientsand observations of enhanced sensory and motor function during stimulation[J].Neurosurgery,2005,56(2):290-7.

16 杨立强,朱丽萍,倪家骧,等.连续硬膜外镇痛及射频毁损治疗带状疱疹后遗神经痛的疗效[J].中国康复医学杂志,2007,22(11):1020-1.

17 谭冠先.疼痛诊疗学[M].第 2版.北京:人民卫生出版社,2005:80.

18 Christopher L.Wuand Srinivasa N.Raja.An Up date on the Treatment of Postherpetic Neuralgia[J]The Journal of Pain,2008,9,Supplement 1:S19-S30.

19 Jessica Rotty,Lucie Heinzerling,Dirk Schurmann etal.Interleukin-2:A Potential Treatment Option for Postherpetic Neuralgia?[J]Clinical Infectious Diseases 2006,43:e109-110.

20 Sheng-mei ZHU,Yong-min LIU,Qing-lian CHEN etal.Influence of systemic immune and cytokine responses during the acute phase of zoster on the development of postherpetic neuralgia[J].Zhejiang Univ Sci B 2009,10(8):625-630.

21 Chidiac C,Bruxelle J,Daures JP,etal.Characteristicsof patients with herpes zoster on presentation to practitionersin France[J].Clin Infect Dis,2001,33(1):62-69.

22 Michael N.Oxman,Myron J.Levin,and the Shingles Prevention Study Group.Vaccination against Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia[J]The Journal of Infectious Diseases 2008,197:S228-36.