血糖波动与糖尿病大血管病变的相关研究*

2010-08-02申虎威杨爱萍

中国病理生理杂志 2010年7期

申虎威，李燕，邢莉，杨爱萍

(长治医学院附属和平医院内分泌科，山西长治 046000)

慢性持续性高血糖和波动性高血糖是糖尿病(diabetes mellitus，DM)糖代谢紊乱的两种表现形式，也是导致DM慢性并发症的重要因素。然而有证据表明，相对于持续性高血糖，波动性高血糖更能增加DM患者发生慢性血管并发症的危险性[1，2]。但是有关波动性高血糖对DM患者动脉粥样硬化病变以及靶器官损害的影响尚未见报道。本研究通过对3组不同糖耐量受试者进行动态血糖监测和颈动脉超声检查，探讨波动性高血糖与DM动脉粥样硬化大血管病变的关系。

材料和方法

1 研究对象

对我院门诊及住院部有血糖升高危险的受试者进行75g口服葡萄糖耐量实验(oral glucose tolerance test，OGTT)，按1999年WHO关于DM诊断分型标准，将其分为糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)组;糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)组和新诊断2型糖尿病(newly diagnosed type 2 diabetes，T2DM)组。

1.1 入选标准有糖尿病家族史;既往体检空腹或餐后血糖异常但未明确诊断;年龄大于50岁;有心血管疾病家族史或已患心血管疾病，或高血压病;血脂异常史;肥胖者。

1.2 排除标准进行过任何方式的血糖干预;使用或使用过影响糖代谢的药物;有糖尿病急性并发症或其它影响糖代谢的疾病;不愿参加本研究者。

本研究经医院伦理委员会批准，实验前均告知受试者试验的性质、目的以及可能产生的不良反应，并签署知情同意书。

2 检测方法

2.1 临床指标的测定所有受试者于清晨空腹测量身高、体重、腰围、臀围、血压，计算体重指数(body mass index，BMI)，抽血检测空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS，化学发光法)、血脂(奥林巴斯全自动生化分析仪测定)、糖化血红蛋白(HbA1c，低压液相色谱法)，之后采用75 g无水葡萄糖负荷，120 min后取血测血糖(2 h postprandial plasma glucose，2hPG)，记录吸烟史、既往史和现病史，计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA －IR)。

2.2 动态血糖监测采用动态血糖监测系统(continuous glucose monitoring system，CGMS，Medtronic MiniMed公司)对受试者进行连续3 d的血糖监测，通过监测皮下组织间液的葡萄糖浓度反映血糖水平，监测范围为2.2－22.2 mmol/L。感应探头置于腹部皮下，每10 s接受1次电信号，每24 h可获得288个测定值。同时，每天至少输入4次指端血糖值进行校正。

2.3 CGMS评估参数 (1)平均血糖(mean blood glucose，MBG)及标准差(standard deviation，SD):受试者CGMS 24 h监测期间共288个测定值的平均值及其SD。(2)日内平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)[3]:受试者24 h 血糖波动幅度大于1个SD的血糖波动，以波动峰值到谷值的方向计算其波动幅度，MAGE为所有血糖波动幅度的平均值，并统计其波动次数(numbers of glycemic excursion，NGE)。(3)日间血糖平均绝对差(mean of daily differences，MODD)[4]:受试者2 个连续24 h监测期间CGMS相匹配测定值间的平均绝对差。

2.4 颈动脉超声检查[5]采用惠普5500彩色血管超声诊断仪检查，探头频率为7.0 MHz。受试者平卧，头转向对侧，充分暴露颈总动脉，由专业医师测定左右2侧颈动脉指标。检测项目:(1)颈动脉内膜中层厚度(intima－media thickness，IMT):取距颈动脉窦口1 cm处为检查点，测定IMT;如在颈部暴露的颈动脉可视范围内发现内膜中层明显增厚，则测量记录其为最厚IMT。(2)在颈动脉可视范围以内，从纵轴和横轴方向观察斑块。(3)观察内皮的光滑度和连续性。平均IMT为左右2侧的平均值。以平均IMT大于或等于0.9 mm定义为异常，赋值为1，正常赋值为0;IMT或最大IMT大于或等于1.3 mm定义为斑块;内膜连续性:光滑程度好，连续且无间断或粗糙，为0，较差者为1，明显不佳者为2;内膜连续性为双侧积分值相加。AS积分=内膜连续性+平均IMT异常增厚×2+斑块出现的侧数(1侧或2侧)×3。

3 统计学处理

使用SPSS12.0统计软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差()表示，计数资料以频数或百分比表示。计量资料组间和计数资料组间差异性比较分别采用单因素方差分析与χ2检验。平均IMT和AS积分与主要参数的关系采用多元逐步回归分析。

结果

1 各组临床生化指标比较

由表1可见，共有141人纳入研究，其中NGT有39例，IGT有48例，T2DM有54例。3组间性别、吸烟状况、BMI、DBP和LDL－C无显著差异，但HOMA－IR、FINS、2hPG、SBP、TG、HDL －C 以及高血压、冠心病、中风等大血管并发症的发生率均逐渐升高，且各组间差异显著(P＜0.05，P＜0.01)。FPG、HbA1c、TC指标IGT组与NGT组相当，T2DM组则明显升高(P＜0.05，P＜0.01)。T2DM组与IGT组比较，年龄、SBP、HDL－C差异无显著，但都较NGT组增高(P＜0.05)。

2 CGMS监测指标比较

由表2可见，与NGT组相比，IGT组和T2DM组的血糖波动幅度明显增大，MBG、SD、MAGE、NGE、MODD依次增高(P＜0.01)，其中，IGT组分别增加了 17.31%、50.60%、65.48%、6.98% 及 14.63%，T2DM组分别增高 99.26%、181.93%、189.34%、16.28%及59.76%，但IGT组与NGT组的NGE差异无显著;与IGT组相比，T2DM组的MBG、SD、MAGE、MODD 和 NGE 分别增至1.70、1.87、1.75、1.39(均P＜0.01)和1.07倍(P＜0.05);3组间以T2DM组血糖波动最明显。

表1－1 NGT、IGT和T2DM组的临床特征Table1－1.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group()

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲P ＜0.05，▲▲P ＜0.01 vs IGT group.CHD:coronary heart disease.

Group n(M/F) Age(year) Smoking(%) Hypertension(%) CHD(%) Stroke(%)NGT 39(22/17) 54.1 ±6.5 13(30.77%) 11(28.21%) 7(17.95%) 5(12.82%)IGT 48(26/22) 59.7 ±8.3* 15(31.25%) 19(39.58%)＊＊ 13(27.08%)＊＊ 9(18.75%)*T2DM 54(30/24) 62.5 ±7.1* 19(35.19%) 30(55.56%)＊＊▲▲ 19(35.19%)＊＊▲▲ 13(24.07%)＊▲

表1－2 NGT、IGT和T2DM组的临床特征Table1－2.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group(.n=141)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲▲P ＜0.01 vs IGT group.

Group BMI(kg/m2) DBP(mmHg) SBP(mmHg) FINS(mIU/L) HOMA－IR FPG(mmol/L)NGT 21.4 ±3.2 75 ±16 120 ±10 5.97 ±1.32 1.39 ±0.37 5.13 ±0.62 IGT 24.8 ±2.5 79 ±13 133 ±16* 7.05 ±2.26* 1.76 ±0.46* 5.61 ±0.47 T2DM 25.5 ±3.6 83 ±10 137 ±15* 9.46 ±3.07＊▲▲ 3.67 ±0.95＊▲▲ 9.74 ±1.15＊＊▲▲

表1－3 NGT、IGT和T2DM组的临床特征Table1－3.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group(.n=141)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲P ＜0.05，▲▲P ＜0.01 vs IGT group.

Group 2hPG(mmol/L) HbA1c(%) TG(mmol/L) TC(mmol/L)LDL－C(mmol/L)HDL－C(mmol/L)NGT 5.76 ±0.93 5.27 ±1.86 1.23 ±0.64 4.42 ±0.872.37 ±0.53 1.38 ±0.52 IGT 9.12 ±1.42＊＊ 5.64 ±1.34 1.45 ±1.02* 4.61 ±1.21 2.61 ±0.42 1.21 ±0.91*T2DM 14.67 ±2.61＊＊▲ 8.16 ±2.18＊＊▲▲ 2.36 ±0.54＊＊▲▲ 5.38 ±0.58＊＊▲ 2.54 ±0.83 1.16 ±0.29*

表2 NGT、IGT和T2DM组CGMS监测指标比较Table2.Comparison of CGMS parameters among three groups()

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲P ＜0.05，▲▲P ＜0.01 vs IGT group.

Group n MBG(mmol/L) SD(mmol/L) MAGE(mmol/L) NGE(t/d) MODD(mmol/L)NGT 39 5.43 ±0.65 0.83 ±0.37 1.97 ±0.68 4.3 ±0.30.82 ±0.18 IGT 48 6.37 ±0.93＊＊ 1.25 ±0.58＊＊ 3.26 ±1.06＊＊ 4.6 ±0.6 0.94 ±0.25＊＊T2DM 54 10.82 ±1.31＊＊▲▲ 2.34 ±0.27＊＊▲▲ 5.70 ±1.61＊＊▲▲ 5.0 ±0.4＊▲ 1.31 ±0.47＊＊▲

3 动脉粥样硬化指标比较

由表3可见，IGT组和T2DM组的IMT指标、内膜连续性、斑块阳性率以及AS积分均高于NGT组，差异显著(P＜0.05，P＜0.01);T2DM组斑块阳性率与IGT组无明显差异，但其余指标与IGT组均有显著差异(P＜0.05，P＜0.01)。总体而言，从NGT组到IGT组再到T2DM组，各动脉粥样硬化指标呈逐渐增加的趋势。

表3 NGT、IGT和T2DM组动脉粥样硬化指标比较Table3.Comparison of atherosclerosis parameters in three groups()

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲P ＜0.05，▲▲P ＜0.01 vs IGT group.AS:atherosclerosis.

Intima smoothness AS score Case of plaque NGT 39 0.73 ±0.18 0.87 ±0.25 1.42 ±0.64 2.21 ±0.65 5(12.82%)Group n Mean IMT(mm) Maximal IMT(mm)IGT 48 0.81 ±0.27* 1.03 ±0.34* 2.01 ±0.35＊＊ 3.12 ±0.73* 11(22.92%)＊＊T2DM 54 1.02 ±0.24＊▲ 1.18 ±0.52＊＊ 2.47 ±0.82＊＊▲▲ 4.39 ±1.01＊＊▲ 16(29.61%)＊＊

4 多变量分析

分别以平均IMT和AS积分为因变量，年龄、性别、吸烟与否、BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL － C、HDL－C、HOMA － IR、FPG、2hPG、HbA1c、MAGE、MODD指标为自变量，进行多元线性逐步回归分析，α=0.05水平进入。由于自变量HOMA－IR呈偏态分布，取自然对数符合正态分布后再进行分析。结果显示颈动脉平均IMT和AS积分与MAGE密切相关，见表4。

表4 颈动脉平均IMT和AS积分作为因变量的多元逐步分析结果Table4.Multiple stepwise regression analysis of IMT and AS score

讨论

糖尿病大血管病变以多部位、迅速发展的动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)为特点，是糖尿病患者死亡和致残的重要原因。颈动脉位置表浅、容易观察，是全身 AS的“窗口”。研究已证实，颈动脉IMT增厚与心脑血管动脉粥样硬化紧密相关[6]。无创性高分辨率B超检测颈动脉IMT在一定程度上能反映血管AS的范围和程度，是心脑血管疾病的重要预测因子，也可作为观察糖尿病大血管病变的替代指标。本研究结果也显示，颈动脉IMT、斑块发生率等AS指标在NGT组、IGT组与T2DM组间有显著差异，其中以T2DM组增加最明显;同时3组高血压、冠心病和脑血管意外的发生率也逐渐升高，提示颈动脉粥样硬化与糖尿病大血管病变紧密相关，颈动脉超声是观察和评估糖尿病大血管病变的有效手段之一。

高血糖是DM的标志，也是AS的危险因素，它对组织器官的损害主要通过慢性持续高血糖和血糖波动2种方式体现。目前研究已清楚显示血糖波动导致DM慢性并发症的病理生理机制，并提示血糖水平漂移对DM慢性并发症危险性的作用可能超过血糖绝对水平的作用。早在20世纪 Service等[7]就已提出MAGE能真正反映体内血糖波动而不是离散程度，并体现血糖波动对机体组织器官损害的权重大小，可作为评估日内血糖波动幅度的参数。目前，MAGE是公认反映血糖波动的金标准[8]。但是，以往的血糖监测方法只能测出静态、瞬时的血糖值，很难观测人体的血糖波动情况。CGMS通过记录24 h血糖的动态变化，可精确评估DM患者血糖漂移的特征。本研究利用CGMS对不同糖耐量人群的监测结果显示:IGT患者已经存在明显的血糖波动，到DM阶段，血糖波动的次数与幅度进一步增加，表明从NGT到IGT再发展至DM，不但血糖水平明显增高，而且血糖波动幅度也逐渐增大，波动性高血糖是糖代谢紊乱加重的征象之一。本研究进一步作影响AS的多元相关分析发现，MAGE进入方程，与颈动脉IMT和AS积分呈正相关，提示血糖波动越大，颈动脉IMT越厚，AS积分越高，AS血管病变发生率越高，即血糖波动大的DM患者发生AS大血管并发症的危险性高。可见，血糖波动与AS紧密相关，是糖尿病患者AS血管病变的影响因素之一。目前认为，波动性高血糖有独立于血糖水平之外的血管损伤作用，可通过急、慢性作用加重血管损害。急性作用为瞬时葡萄糖高峰与血糖波动引起内皮细胞结构和功能的急性损害或经氧化应激的直接毒性作用;慢性作用通过升高HbA1c和糖基化终末产物水平，引起AS。

此外，有研究发现，HbA1c水平与大动脉内膜增厚有关，并提出 HbA1c是构成 AS的决定因子[9]。然而，Temelkova－ Kurktschiev等[10]研究显示:异常的CIMT与2 h血糖水平相关性最强，而仅当血糖波动较大(负荷后血糖升幅5.06－11.04 mmol/L)时HbA1c才与IMT呈正比。与上述结论一致的是，本研究也发现，除了年龄、吸烟、高血脂等传统影响因素以外，平均IMT和AS积分与2hPG显著相关。目前已知餐后高血糖是引起DM患者血糖波动的主要因素之一，因此，从这一层意义上来说，该结果也反映出血糖波动是糖尿病AS病变不可或缺的因素。但是，HbA1c作为监测DM患者长期血糖控制的金指标，我们的研究未显示平均IMT和AS积分与其相关，考虑可能是本研究样本量偏小所以研究结果显示的血糖波动值(负荷后血糖升幅＜5.06 mmol/L)偏小所致，此相关性尚需大样本的临床研究进一步论证。

总之，本研究结果表明，波动性高血糖与DM大血管病变密切相关，可能是DM大血管病变的危险因素之一。血糖波动越大，T2DM患者并发AS大血管并发症的危险性越高。因此，对T2DM患者高血糖的治疗策略，既要控制血糖水平，也要积极降低血糖波动幅度，以更精细、全面地调节糖代谢，延缓慢性大血管并发症的发生和发展，提高生存率。

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