阿立哌唑的研究状态

杨亮蕊 陈旭冰 陈光勇* 刘光明

阿立哌唑（Aripiprazole），商品名为Abilify，化学名为7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮[1,2]，系喹啉酮类衍生物，为首个第三代非典型抗精神病新药。由日本大冢（Otsuka）公司1988年发明，后与美国百时美-施贵宝（Bristo-Myeres Squibb）公司联合开发，于2002年11月15日经美国FDA批准获得上市，临床主治各种急、慢性精神分裂症和情感障碍[3]。其化学结构如图1所示。

图1 阿立哌唑的化学结构

阿立哌唑是首个也是惟一获美国FDA批准的多巴胺系统稳定剂（DSS）。与其他抗精神病药物拮抗多巴胺受体不同，它不但能部分激动多巴胺D2受体，使多巴胺信号达到稳定正常水平；而且也是5-HT1A受体的部分激动剂，是5-HT2A受体的拮抗剂。由于其先进独特的作用机制，进而带来临床上的诸多优势：如极少产生EPS，不增加血浆催乳素水平，嗜睡和体质量影响很小等。因此，国外许多专家把其誉为“第三代抗精神病药物”。对治疗精神分裂症和双相情感障碍患者来说，阿立哌唑是一种有价值的选择。本文对阿立哌唑的药理作用、毒理学、药物相互作用、耐受性、不良反应等的研究近况进行综述。

1 药理作用

1.1 药效学

阿立哌唑的抗精神病的药效作用可能与D2受体及5-HT1A受体的部分拮抗作用和5-HT2A受体拮抗作用有关，它是D2受体部分激动剂、D1受体激动剂。体内的微透析分析研究显示，在服用较高剂量（10～40mg/kg）阿立哌唑后，纹状体细胞外的多巴胺显著降低了。它可以拮抗由阿扑吗啡诱导的刻板症，且有量效关系，还可以拮抗由DA自身受体拮抗剂（+）-AJ76所诱导的DA的增加，这些结果提示阿立哌唑既是多巴胺突触后受体的拮抗剂也是多巴胺突触前自身受体的激动剂。阿立哌唑对多巴胺D2、D3受体和多巴胺自身受体具有高亲和性（前二者的Ki值分别是0.3、0.8），对15例健康男性研究发现，阿立哌唑对D2、D3的受体占有率为40%～95%，并产生剂量和受体间量效关系。在较高剂量时，D2受体占有率甚至超过90%，而EPS现象并未出现。阿立哌唑与D2L、D2S受体的亲和力比D3、D4受体高，对D2L受体有双向（拮抗与激动）作用[4]。阿立哌唑对垂体D2受体具有持续抑制作用，这是其在临床应用中极少出现高催乳素血症的基础。阿立哌唑对多巴胺具有部分的激动活性，在中国大鼠卵巢细胞膜上与重组人5-HT1A受体具有高亲和性，在鸟苷-5 -0-（3-[35S]硫代）-三磷酸盐结合分析中显示了对5-HT1A受体有部分激动作用，且可以被选择性5-HT1A受体拮抗剂完全阻断。阿立哌唑对人的5-HT2B、多巴胺D2L、D3受体有很高的亲和力，对5-HT1A、5-HT2A、5-HT7受体也有较高的亲和力，对肾上腺素能A1、组胺1受体有一定的亲和力，对5-HT1D、5-HT2C、肾上腺素能α1b、α2a、α2c、α2b、β1、β2、H3受体的亲和力较低[5]。

1.2 药代动力学

本品的药代动力学不受患者的年龄、性别、人种、吸烟及肝、肾功能状况等因素的影响。老年人、肝病患者、肾功能不全者不需调整剂量。

1.2.1 吸收

本品口服吸收良好，口服后3～5h达血药浓度峰值，绝对生物利用度为87%，食物不明显影响阿立哌唑及其活性代谢物脱氢阿立哌唑的Cmax或AUC，但是，阿立哌唑的Tmax延长至3h，脱氢阿立哌唑的Tmax延长至12h[6]。

1.2.2 分布

静脉给予本品的稳态分布容积为4.9L/kg，表明本品在血管外分布广泛。在治疗剂量下，本品及其主要代谢物与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率大于99%。对健康志愿者给予本品0.5～30mg/d，连续14d，存在剂量依赖性结合D2受体，表明本品可通过血脑屏障[5]。

1.2.3 代谢和消除

本品在体循环中的活性主要是母体化合物阿立哌唑，其次是代谢产物脱氢阿立哌唑，后者对多巴胺D2受体的亲和性类似于母体药物，在稳定状态下，活性代谢物脱氢阿立哌唑约为血浆中阿立哌唑AUC的40%。

阿立哌唑的代谢途径主要通过3种生物转化：脱氢作用、羟基化作用和N-脱烷基作用。体外研究表明，CYP3A4和CYP2D6是本品代谢的两种酶，CYP3A4和CYP2D6负责脱氢作用和羟基化作用，而N-脱烷基作用由CYP3A4催化引起。因此，当存在影响该两种酶活性及数量的药物时，应调整阿立哌唑的用量。在稳定状态，本品的药代动力学与剂量成正比。本品不抑制或诱导CYP2D6代谢途径。口服单剂量14C标记的本品表明，代谢产物55%通过粪便排泄，25%经尿液排泄，18%以原药由粪便排出，1%以原药经尿液排出。约有8%的白种人缺乏代谢CYP2D6底物的能力，并被归类为贫乏代谢型（ PM），其余则是广泛代谢型（EM）。与EM者相比，在PM者血浆中本品浓度约增加80%，而代谢物浓度约减少30%，导致总的活性组分浓度约高60%。在EM者中，本品与已知的CYP2D6抑制剂（如奎尼定）合用，导致本品血药浓度增加112%，因此必须调整本品剂量。在PM者中，本品的平均消除半衰期约为146h[7]。

而阿立哌唑的代谢产物之一脱氢阿立哌唑也有活性，与D2受体的亲和力与原型药相似，约占阿立哌唑药时曲线下面积（AUC）的40%。常规剂量下，约25%的阿立哌唑代谢后经尿液排泄，55%经粪便排泄；不到1%以原型药经尿液排泄，约18%原型药经粪便排泄。阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的t1/2分别为75和94h。

2 毒理学

2.1 长期毒性

在剂量为60mg/kg的26周长期毒性研究以及剂量为40和60mg/kg的2年致癌性研究中，本品引起大鼠视网膜变性。然而，按体表面积计算，40和60mg/kg分别是人的最大推荐剂量（MRHD）的13和19倍；按AUC计算，40和60mg/kg分别是MRHD血药浓度的7和14倍。在用小鼠和猴子的试验中没有显示视网膜变性的证据。其作用机制尚未进一步研究，尚不清楚上述发现与人类风险相关[8]。

2.2 致癌性

在2年中，给予ICR小鼠、F344大鼠和SD大鼠服用本品，剂量分别为每日1、3、10、30mg/kg，1、3、10mg/kg（掺入饲料中）和10、20、40、60mg/kg （口服）。按体表面积计算，这些剂量分别是MRHD的0.2～5、0.3～3和3～19倍。结果，在雄性小鼠或大鼠中，未见本品引起肿瘤；在雌性小鼠中，每日3～30mg/ kg剂量（按体表面积计算，分别是MRHD的0.5～5倍；按AUC计算，分别是MRHD血药浓度的0.1～0.9倍）导致垂体瘤、乳腺癌和腺棘皮癌发生率增加；在雌性大鼠中，每日10mg/kg剂量（按体表面积计算，是MRHD的3倍；按AUC计算，是MRHD血药浓度的0.1倍）导致乳腺纤维性瘤发生率增加，每日60mg/kg剂量（按体表面积计算，是MRHD的19倍；按AUC计算，是MRHD血药浓度的14倍）导致肾上腺皮质癌和肾上腺皮质瘤发生率增加。在长期给予其他抗精神病药物的啮齿动物中也可观察到垂体和乳腺的增生变化，并认为是催乳激素引起。但是，在用与乳腺癌和垂体瘤相关剂量的本品喂养雌性小鼠13周的研究中，观察到其血清催乳激素水平增加，而在用与乳腺瘤相关剂量的本品喂养雌性大鼠4和13周的研究中，其血清催乳激素水平并不增加。尚不清楚在啮齿动物中发现的催乳激素引起内分泌瘤与人类风险有关[9]。

2.3 致突变性

用体外细菌回复突变试验、体外细菌DNA恢复试验、小鼠淋巴瘤细胞体外基因突变试验、中国仓鼠肺细胞体外染色体畸变试验、小鼠体内微核试验以及大鼠非常规DNA合成试验检测本品的致突变性。结果，在小鼠体内微核试验中得到阳性反应，然而，该阳性反应被认为是由于与人类无关的机制[7,9]。

2.4 生殖损害

从交配前2周起，给雌性大鼠每日口服2、6和20mg/kg（按体表面积计算，分别是MRHD的0.6、2和6倍）本品，直至妊娠第7天。结果，各剂量组动情期不规则和黄体增加，但不损害受孕；6和20mg/kg组胚胎植前失败增加；20mg/kg组胎仔重量降低。从交配前9周起，给予雄性大鼠每日口服20、40和60mg/kg（按体表面积计，分别是MRHD的6、13和19倍）本品，直至交配。结果，60mg/kg组有精子发生障碍，40和60mg/kg组见前列腺萎缩，但不损害受孕[5]。

2.5 致畸性

妊娠大鼠在胎仔器官形成期每日口服3、10和30mg/kg（按体表面积计算，分别是MRHD的1、3和10倍）本品。结果表明，30mg/kg组妊娠期稍有延长，胎仔发育略微迟缓，如胎仔重量降低（30mg/kg组）、隐睾（30mg/kg组）以及骨骼骨化延迟（10和30mg/kg组）；出生后，10和30mg/kg组子代体质量降低，阴道发育迟缓，以及30mg/kg组肝隔膜节结和膈疝发生率增加（胎仔中也有低发生率的膈疝），生殖功能减弱（妊娠率、黄体、胚胎植入和成活胎仔降低，胚胎植前失败增加，可能通过影响雌性后代引起）。妊娠兔在胎仔器官形成期每日口服10、30和100mg/kg（按AUC计算，分别是MRHD血药浓度的2、3和11倍；按按体表面积计算，分别是MRHD的6、19和65倍）本品。结果表明，母兔饲料消耗下降，流产和胎仔病死率增加（100mg/kg组）、胎仔重量减少（30和100mg/kg组）、骨骼畸形发生率增加（30和100mg/kg组胸骨节融合）以及轻微的骨骼变化（100mg/kg组）。一项研究表明，大鼠在围生期和产后（从妊娠第17天至产后第21天）每日口服3、10和30mg/kg（按体表面积计算，分别是MRHD的1、3和10倍）本品，30mg/kg组母鼠有轻微毒性，妊娠稍有延长，死产增加，幼仔体质量和存活率降低。在孕妇中未进行足够和充分的研究，尚不清楚孕妇服用本品是否会伤害胎儿或影响生殖。因此，孕妇服用本品应权衡利弊[10]。

3 药物相互作用

CYP3A4和CYP2D6是阿立哌唑代谢的主要酶，其转化阿立哌唑为脱氢阿立哌唑。CYP2D6酶系易致基因多态性，因此当与CYP3A4和CYP2D6抑制剂和CYP3A4和CYP2D6诱导剂合用时须调整阿立哌唑的剂量[11,12]。与CYP3A4诱导剂（卡马西平）合用时，应增加阿立哌唑的用量至20～30mg/d；与CYP3A4抑制剂（酮康唑）合用时，应降低阿立哌唑的用量；与CYP2D6抑制剂（奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀）合用时，阿立哌唑至少减为正常剂量的一半；当撤除这些药物时，应增加阿立哌唑的剂量。阿立哌唑与法莫替丁、丙戊酸盐、锂盐、右美沙酚、华法林、奥美拉唑几无药物相互作用。

4 耐受性

患者通常能很好地耐受阿立哌唑。最近一项研究报道[13]了1例有30年精神病史的患者使用奥氮平（20mg/d）4年后，体质量达102.7kg，遂改服阿立哌唑（60mg/d）7个月，在此期间，患者不仅精神症状得到很好控制，而且体质量也逐渐降到85.9kg。此剂量远高于FDA推荐剂量（10～30mg/d），说明阿立哌唑具有良好的耐受性。是否更多患者可以从高剂量中获益，还需要大规模临床研究予以验证。

5 不良反应

治疗中最常见的不良反应是头痛、焦虑和失眠。一项长期研究表明，与安慰剂相比，阿立哌唑常见的不良反应是：失眠（43%对40%）、焦虑（15%对22%）、头痛（10%对12%）、震颤（9%对1%）、静坐不能（8%对7%）、激惹（7%对8%）、呕吐（6%对3%）、恶心（5%对3%）、精神分裂反应（5%对7%）和EPS（3%对5%）。这些治疗中出现的不良反应大部分是轻到中度，很少出现血浆催乳素水平升高。罕见不良反应有儿童血糖升高，甚至出现高血糖症[14]。

阿立哌唑激活突触前膜上的5-HT1A受体，抑制5-HT释放，同时阻断突触后膜上的5-HT1A受体，导致焦虑[15]。

此外，阿立哌唑在临床使用过程中还具有如下不良反应的报道，李皖生等[16]报道阿立哌唑用于治疗时，患者出现了皮疹。即停用阿立哌唑，同时给予阿司咪唑、地塞米松、维生素C等抗过敏治疗，卡马西平0.18g/d 维持治疗，皮疹逐渐消失。侯召香等[17]报道，阿立哌唑用于治疗时，患者出现了浮肿。荣涛等[18]报道阿立哌唑于治疗时，患者出现了谵妄症状。药物不良反应杂志[19]报道，阿立哌唑于治疗时，患者出现了恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome）澳大利亚药物不良反应咨询委员会现已收到阿立哌唑（aripiprazole）所致不良反应报告共145例，其中恶性综合征15例，临床特征为高热、意识障碍、定向力障碍或认知功能障碍、肌肉强直、大量出汗、自主神经功能紊乱、心动过速，以及肌酸激酶增高。该反应通常发生在用药后数日至数周内。高红艳等[20]报道阿立哌唑于治疗时，患者出现了低血钾。高明秀等[21]报道阿立哌唑于治疗时，患者出现了白带增多，阿立哌唑致本例白带增多的原因不明，考虑是否与患者个体素质及药物对内分泌系统的影响有关。汤庆平等[22]报道阿立哌唑于治疗时，患者出现了严重视力模糊。从本个案所出现的严重视力障碍这一现象分析，估计阿立哌唑对胆碱受体有一定的亲和力。邬迎鸽等[23]报道阿立哌唑于治疗时，患者出现了荨麻疹。陈姝等[24]报道阿立哌唑于治疗时，患者出现了尿频、尿急、夜尿增多。患者出现尿频、尿急、夜尿增多时阿立哌唑剂量为20mg/d，故考虑其泌尿系统不良反应可能与阿立哌唑剂量有关，建议临床医师在选用阿立哌唑时应从小剂量开始。

综上所述，阿立哌和其他非典型抗精神病药物相比是安全有效的，其突出的优势是它具有独特的药理学作用机制，比传统和其他非典型抗精神病药物具有更好的安全性和耐受性。阿立哌唑替换传统和其他非典型抗精神病药物后，能进一步改善尚未缓解的精神症状，特别是改善阴性症状。短期和长期临床试验业已证实，阿立哌唑既有着抗精神病的肯定疗效，又显示出十分良好的安全性和耐受性。同时EPS、QT间期延长、泌乳素升高、体质量增加、糖代谢或脂代谢紊乱等不良反应倾向极低。鉴于对一个药物有效性、安全性、耐受性的综合考虑，阿立哌唑完全具有改善治疗顺从性、降低复发率的潜在效能，由此代表了一种涵盖精神分裂症急性期治疗与长期维持治疗二者兼而具备的、重要的新观点和新思路。和其他非典型抗精神病药物一样，阿立哌唑也有望日后拓展适应症而用于治疗双极症等。预计阿立哌唑在2007年用于精神分裂症治疗的销售额为5亿美元左右，但其用于所有治疗领域的总销售额仍可望超过10亿美元[25]。总之，研究显示，阿立哌唑能够有效控制双相障碍躁狂发作和复发，对双相抑郁未显示出确切疗效，其附加治疗对单相抑郁和部分难治性抑郁、焦虑症状有效。在情感障碍人群的治疗中，目前尚未发现与阿立哌唑相关的血清催乳素水平升高，血糖、血脂异常、心电图改变或体质量增加等不良反应，但目前的研究多为短期研究报告，阿立哌唑长期治疗是否同样如此，以及优于利培酮、奥氮平等新型药物，还需要长期随访研究的数据支持[26]。

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