喹硫平和帕罗西汀单药治疗广泛性焦虑的随机对照研究

蒋彩霞 杨小男 梅其一 钱正康

喹硫平和帕罗西汀单药治疗广泛性焦虑的随机对照研究

蒋彩霞 杨小男 梅其一 钱正康

目的 比较喹硫平单药和帕罗西汀单药治疗广泛性焦虑的疗效及安全性。方法 将110例广泛性焦虑障碍患者随机分为喹硫平200 mg/d治疗或帕罗西汀20 mg/d治疗。疗程6周。用汉密尔顿焦虑量表(HAMA）、临床疗效总评量表严重度(CGI-SI）评定疗效，用副反应量表(TESS）、实验室检查及体重评定安全性。结果 喹硫平组55例患者中有51例完成研究，帕罗西汀组55例中53例完成研究。喹硫平组有效率为74.5%，痊愈率为27.3%；帕罗西汀组分别为81.8%、50.9%。两组有效率差异无统计学意义，喹硫平组痊愈率高(χ2=6.45，P=0.01）。两组HAMA、CGI-SI评分在治疗后均下降；喹硫平组第1周末HAMA总分低于帕罗西汀组；除第1周外，帕罗西汀组量表评分均优于喹硫平组。两组均未发生严重不良事件。喹硫平组嗜睡多见，帕罗西汀组出汗及激越多见；研究结束时，喹硫平组体重增加值高于帕罗西汀组［喹硫平组(M，QR）为1 kg(0kg，1kg），帕罗西汀组为0 kg(0kg，1kg）；Z=4.0，P=0.01］。结论 喹硫平短期控制广泛性焦虑障碍的症状比帕罗西汀快，但是帕罗西汀6周总体的疗效优于喹硫平。

喹硫平 帕罗西汀 单药治疗 广泛性焦虑

广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder，GAD）是以持续的显著紧张不安，伴有植物神经功能兴奋和过分警觉为特征的一种慢性焦虑障碍，已成为严重影响人类生存质量的一类疾病。本病在美国15～45岁的人群年患病率为3.1%，终生患病率为5.1%(1994年）［1］。

针对GAD的治疗，国内外学者认为，苯二氮卓艹类药物抗焦虑作用强，起效快，但长期使用有成瘾的特点。世界生物精神病学会联合会(2003年）推荐文拉法辛和帕罗西汀作为广泛性焦虑障碍的一线治疗药物［2］。近年来，国外报告喹硫平单药治疗GAD和帕罗西汀疗效相当，耐受性好，而且起效快［3］。本研究以帕罗西汀作为标准对照，探讨喹硫平单药治疗广泛性焦虑障碍的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象为2008年3月至2009年1月门诊或住院患者，符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版广泛性焦虑的诊断标准；男女不限，年龄18～60岁；汉密尔顿焦虑量表(HAMA）总分≥20分［4，5］，临床疗效总评量表严重度(CGI-SI）评分≥4；病程6个月～5年；自愿参加本研究。排除标准：妊娠和哺乳期妇女；已知对帕罗西汀或喹硫平过敏者；癫痫，严重心、肝、肾疾患史及青光眼病史；头部外伤史和中枢神经系统疾病；其他可能干扰研究评估的疾病；入组前2周内曾系统使用抗抑郁药、苯二氮卓艹类或非苯二氮卓类抗焦虑药、催眠药、抗癫痫药或单胺氧化酶抑制剂治疗者；入组前4周内持续使用氟西汀者；对药物治疗不依从者。脱落标准：凡因药物疗效不佳或发生不良反应且必须中断治疗者为脱落病例，其疗效和不良反应评定视为可统计的病例资料予以统计分析。剔除标准：入组后发现不符合试验方案者，或入组后拒绝继续参与研究而未服药者，其资料视为不可用，不予以统计分析。本研究为2008年苏州市科技局指导性课题。该课题的实施通过医院伦理委员会讨论并同意。

共入组110例，按随机数字表法随机分为喹硫平组和帕罗西汀组。喹硫平组脱落4例，帕罗西汀组脱落2例，共104例完成6周治疗。喹硫平组51例，门诊40例(78.4%），住院11例(21.6%）；男22例，女29例；平均年龄(33.4±8.8）岁；中位病程(QR）12.0(8.0，20.0）个月；HAMA评分为(27.6 ±2.6）分，CGI-SI评分为(5.4±0.5）分。帕罗西汀组53例，门诊31例(58.5%），住院22(41.5%）；男18例，女35例；平均年龄(32.8±8.8）岁；中位病程(QR）10.0(7.5，22.5）个月；HAMA评分(28.7 ±3.4）分，CGI-SI评分为(5.5±0.5）分。除喹硫平组门诊患者比例高于帕罗西汀组(χ2=4.77，P =0.03），两组患者的性别构成(χ2=0.92，P= 0.34）、年龄(t=0.37，P=0.71）、病程(z=0.71，P =0.48）、HAMA评分(t=1.77，P=0.08）以及CGI -SI评分(t=0.97，P=0.34）差异均无统计学意义。

1.2 给药方法

喹硫平组(商品名思瑞康，英国阿斯利康公司）初始剂量为100 mg/d，1周内渐增至治疗剂量200 mg/d；帕罗西汀组(商品名赛乐特，葛兰素史克公司）初始剂量为10 mg/d，1周内渐增至治疗剂量20 mg/d。疗程6周。入组(治疗）前与治疗6周末查血常规、血生化、体温(T）、脉搏(P）、呼吸(R）、血压(BP）及心电图各1次。研究期间不合并使用任何其他抗精神病药物、抗抑郁药物和抗躁狂药物。如合并一般躯体疾病，经研究者认定确有必要时可对症治疗；如病情严重则需停用研究药物。

1.3 疗效评定

在入组(治疗）前和治疗1、2、4、6周末进行HAMA、CGI-SI、副反应量表(TESS）及体重评定。研究小组成员之一独立进行非盲法评估。治疗结束时按HAMA减分率和HAMA评分评定疗效；减分率≥50%为有效，≤50%为无效，HAMA评分≤7分为痊愈［4，5］，用TESS评定不良反应。

1.4 统计处理

分别统计两组每次评定的HAMA总分(包括躯体性焦虑、精神性焦虑因子分）、CGI-SI、TESS总分及不良事件发生率。组间分值变化用Mann-Whitney U检验；各组前后分值变化用配对Wilcoxon符号秩和检验；分类资料用卡方检验，比较两种治疗方法的痊愈率和有效率。治疗后两组体重改变率为等级资料用Ridit分析。采用SPSS15.0统计软件处理数据，界定α=0.05(双侧检验）。

2 结果

2.1 临床疗效

喹硫平组51例，帕罗西汀组53例完成全部6周治疗。喹硫平组有效41例，痊愈15例，有效率74.5%，痊愈率27.3%；帕罗西汀组有效45例，痊愈28例，有效率81.8%，痊愈率50.9%；两组有效率差异无统计学意义(χ2=0.85，P=0.36），痊愈率差异有统计学意义(χ2=6.45，P=0.01）。

2.2 HAMA评定结果

两组HAMA总分、精神焦虑及躯体焦虑因子分在治疗前后的差异均有统计学意义(P＜0.01），两组从治疗第一周起评分即低于治疗前，差异有统计学意义。两组间比较，喹硫平HAMA总分在第1周末低于帕罗西汀组，但之后均高于帕罗西汀组；治疗后第4周、第6周末帕罗西汀组精神焦虑因子分及躯体焦虑因子分均低于喹硫平组，差异有统计学意义，见表1。

2.3 CGI-SI评定结果

两组治疗后CGI-SI评分均低于治疗前(P均＜0.01）；第4周起帕罗西汀组的CGI-SI评分低于喹硫平组，到第6周两组间差异仍有统计学意义，见表2。

表1 两组间HAMA总分、精神焦虑及躯体焦虑因子分比较 ¯x±s，分

表2 两组间CGI-SI评分比较 x¯±s，分

2.4 两组TESS总分及不良事件发生率比较

组内比较，TESS总分随着治疗的进行与前一周相比，均明显下降，不良反应主要在治疗开始时出现，以后逐渐减轻。第6周时，喹硫平组TESS总分高于帕罗西汀组(P＜0.05），但剔除体重因素后两组之间无明显差异，见表3。第6周时喹硫平组体重增加值高于帕罗西汀组［喹硫平组(M，QR）为1 kg (0kg，1kg），帕罗西汀组为0 kg(0kg，1kg）；Z=4.0，P=0.01］。治疗第6周喹硫平组2例(3.9%）体重达到重度增加水平，5例(9.8%）达到中度增加水平，30例(58.8%）为轻度增加，14例(27.5%）无变化；帕罗西汀组仅1例(1.9%）达到中度增加水平，31例(58.5%）为轻度增加，21例(39.6%）无变化。经Ridit检验，两组差异有统计学意义(R=0.58，u =2.14，P=0.04）。

喹硫平组脱落4例，1例为疗效差，2例因不良反应脱落，1例在第二周拒绝继续参与而脱落；帕罗西汀组脱落2例，1例因不良反应脱落，1例在第2周拒绝继续参与而脱落。两组均各以55例为基数统计不良事件(TESS≥2分）发生率。两组均无严重不良反应。帕罗西汀组主要不良反应为出汗16例，头昏15例，乏力13例，胸闷12例，体重增加10例，头痛8例，激越5例，恶心3例，心动过速3例，嗜睡1例，口干1例，便秘1例，除激越、心动过速及便秘给予对症处理外，其他均未特殊处理，其中1例因出现头昏、胸闷和激越而在第1周末退出研究。喹硫平组有嗜睡21例，头昏21例，乏力20例，体重增加16例，胸闷6例，便秘6例，头痛5例，恶心4例，心动过速4例，口干4例，出汗2例，除心动过速及便秘给予对症处理外，其他均未特殊处理。1例出现胸闷、乏力和头痛，还有1例出现嗜睡、头昏和乏力而在第2周末退出研究。喹硫平组嗜睡多见(χ2=22.73，P＜0.01），帕罗西汀组出汗(χ2=13.02，P＜0.01）及激越多见(χ2=5.24，P=0.02），两组之间其余不良反应差异无统计学意义。两组治疗前后血常规、脑电图均无异常。帕罗西汀组治疗前有2例治疗后有3例心电图异常(心动过速），治疗前有2例治疗后有3例血压轻度升高，给与对症处理；喹硫平组治疗前1例治疗后2例心电图异常(心动过速），治疗前有1例治疗后有2例血压轻度升高，治疗后4例轻度转氨酶升高，给与对症处理好转。

表3 两组治疗后TESS总分比较 M（QR），分

3 讨论

广泛性焦虑障碍是焦虑障碍中最常见的一个亚型，美国精神病学会(APA）的治疗指南建议焦虑障碍的患者应接受长期治疗，疗程为12～24个月，其中GAD需终身接受治疗［6］。因此寻求一种疗效满意、不良反应小的治疗药物尤为重要。国内外目前意见比较一致的是选择单药治疗，世界生物精神病学会联合会(WFSBP）治疗指南中建议：一线治疗药物有文拉法辛和帕罗西汀；三环类抗抑郁药米帕明作为二线药物，其他药物如丁螺环酮、地西泮或羟嗪也可作为二线药物使用［2］。苯二氮卓艹类药物疗效肯定，起效快，但因不良反应及症状缓解不稳定，现已不再为临床首选［6］，只用于短期急性症状缓解［7］。目前美国食品药品管理局(FDA）批准用于治疗GAD的药物有文拉法辛、度洛西汀、帕罗西汀以及艾司西酞普兰［6］。对于双相障碍和GAD共病者，研究发现丁螺环酮、米氮平、双丙戊酸及抗癫痫药普瑞巴林等均有一定疗效［8］。

目前常用的GAD治疗药物有的受限于起效缓慢或者抗焦虑效果不满意，有的因潜在的滥用/依赖而有使用限制［3］。非典型抗精神病药作为替代选择已受到广泛关注［2，9］。奥氮平、利培酮以及喹硫平被用于难治性GAD，利培酮用于双相焦虑(即焦虑共患双相情感障碍［3］），但随机双盲安慰剂对照研究结果不一致。相比之下，喹硫平缓释剂150 mg/d单药治疗在3个研究之间获得一致的抗焦虑效果且均优于安慰剂，并和帕罗西汀20 mg/d及艾司西酞普兰10 mg/d疗效相当且起效较快［3，10，11］。在一项52周GAD治疗的研究中，喹硫平缓释剂比安慰剂预防焦虑复发的效果好［9］。

本研究结果表明，喹硫平治疗GAD的有效率与帕罗西汀相当，但痊愈率不如后者。有研究表明150 mg/d喹硫平缓释剂的有效率和痊愈率分别为最好，50 mg/d组的痊愈率及300 mg/d组的有效率和痊愈率与安慰剂相当［9］。Bandelow等［5］最近报告一项多中心双盲随机安慰剂及活性药物(帕罗西汀）对照研究，结果表明8周150 mg/d喹硫平缓释剂治疗的痊愈率(42.6%）及帕罗西汀20 mg/d治疗的痊愈率(38.8%）均由优于安慰剂(27.2%）。与上述150 mg/d喹硫平缓释剂治疗结果比，本研究喹硫平组有效率较高，但痊愈率低，可能与喹硫平的剂型及治疗时间不同有关。

喹硫平组第1周HAMA总分下降比帕罗西汀组明显，起效较快，但是之后无论是HAMA评分还是CGI-SI评分，帕罗西汀组均优于喹硫平组。Bandelow等［5］发现喹硫平在治疗第4天的疗效就优于安慰剂，但帕罗西汀没有类似效果。结果提示喹硫平能快速控制广泛性焦虑障碍的焦虑症状，但后续疗效不如帕罗西汀。这和国外类似研究一致［3，11］。

之前研究显示喹硫平常见不良反应为口干、嗜睡、无力、头晕及头痛，而帕罗西汀为恶心、头痛及头晕，喹硫平治疗所致性功能障碍少于帕罗西汀及安慰剂，与潜在锥体外系有关的症状喹硫平比安慰剂高而比帕罗西汀低［5］。本研究结果显示，喹硫平组体重增加值大于帕罗西汀组，但两组均无因体重改变而退出研究者。喹硫平组嗜睡多见，帕罗西汀组多见出汗及激越。不良反应主要在治疗开始时出现，部分常规对症处理后逐渐减轻。提示两药耐受性均好。

本研究的缺点是样本小，未设安慰剂对照，研究时间短，且为开放性研究，这有待以后进一步研究改善。对于喹硫平长期用于广泛性焦虑障碍治疗的效果及安全性，也有待进一步研究。此外，本研究喹硫平剂型为速释型，这影响了和国外类似研究的结果比较。

本研究显示，与帕罗西汀比，喹硫平短期控制广泛性焦虑障碍的症状比帕罗西汀快，但是帕罗西汀6周总体的疗效优于奎硫平。因此尚不推荐其作为帕罗西汀的替代药物或首选单药用于GAD的治疗。但在帕罗西汀治疗之初合并喹硫平治疗可能更有利于快速控制症状，减轻病人的痛苦，提高治疗的依从性。

声明：本研究没有得到任何制药企业的资助。

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Randomized controlled trial of mono-therapy quetiapine versus mono-therapy paroxetine in the treatment of generalized anxiety disorder

Jiang Caixia，Yang Xiaonan，Mei Qiyi，Qian Zhengkang.Suzhou Guangji Hospital，Jiangsu Province，Suzhou 215006

Objective：Compare the efficacy and safety of quetiapine mono-therapy and paroxetine mono-therapy in generalized anxiety disorder.Methods：Patients with generalized anxiety disorder were randomly assigned to mono-therapy quetiapine 200mg/d or mono-therapy paroxetine 20 mg/d and treated for 6 weeks.Efficacy was assessed with the Hamilton rating scale for anxiety(HAMA）and the severity index of the Clinical Global Impression scale(CGI-SI）.Changes in weight，laboratory tests and the results of the Treatment Emergent Symptom Scale(TESS）were used to assess safety.Results：Fifty-one of the 55 subjects in the quetiapine group and 53 of the 55 subjects in the paroxetine group completed the 6 weeks of treatment. No severe adverse events occurred in either group.At the end of treatment the mean scores of HAMA and CGI-SI had dropped significantly in both groups；the efficacy rates for quetiapine and paroxetine were 74.5%and 81.8%，respectively(P＞0.05）；and the remission rates were 27.3%and 50.9%，respectively(χ2=6.45，P=0.01）.At the end of the first week the mean total HAMA score in the quetiapine group was significantly lower than in the paroxetine group，but in all subsequent weeks the score was significantly lower in the paroxetine group. Dizziness was a more common side effect in the quetiapine group while sweating and agitation were more common in the paroxetine group.At the end of the study，the median(interquartile range）weight increase in the quetiapine group was higher than that in the paroxetine group［1kg(0kg，1kg）versus 0kg(0kg，1kg），respectively；Z=4.0，P=0.01）］.Conclusion：Quetiapine has a more rapid effect on controlling the symptoms of generalized anxiety than paroxetine，but the overall efficacy of paroxetine over a 6-week course of treatment is superior to that of quetiapine.

Quetiapine Paroxetine Monotherapy Generalized anxiety disorder

2010-06-01）

(本文编辑：张红霞）

江苏省苏州市科技局指导性课题(SZD0858）

苏州广济医院 215006。通信作者：杨小男，电子信箱yxnzyyf2002@yahoo.com.cn