重复经颅磁刺激治疗精神分裂症阴性症状的随机双盲研究

张志娟 张新凯 李 惠 钟晓莲 成祖伟 廖力维 刘登堂 徐一峰 王继军

重复经颅磁刺激治疗精神分裂症阴性症状的随机双盲研究

张志娟 张新凯 李 惠 钟晓莲 成祖伟 廖力维 刘登堂 徐一峰 王继军

目的 探讨重复经颅磁刺激(rTMS）治疗精神分裂症阴性症状的疗效。方法 30例精神分裂症患者被随机分为rTMS真刺激组(治疗组，15例）和rTMS伪刺激组(对照组，15例），采用θ短阵快速脉冲刺激(TBS）模式刺激左侧前额叶背外侧皮质(DLPFC），每周5次，共干预20次。于基线、治疗2周及治疗4周时应用阳性与阴性症状量表(PANSS）的阴性因子分和阴性症状量表(SANS）进行疗效评定。结果 共有27例患者完成研究，对照组有3例脱落。经rTMS干预4周后，治疗组与对照组的PANSS阴性因子分减分值分别为(4.67±2.47）分和(2.33±1.87）分，两组比较有统计学差异(z=-2.41，P=0.016）；SANS总分减分值分别为(11.87±8.04）分和(5.92±6.47）分，两组比较有统计学差异(z= 2.08，P=0.038）。根据PANSS阴性因子分评定，治疗组的有效率达到46.7%，对照组的有效率为16.7%；根据SANS总分评定治疗组的有效率达到46.7%，而对照组的有效率为8.3%；阴性症状的组间疗效差异有统计学意义(P＜0.05）。除了轻微的一过性头痛和入睡困难，未见有其他严重不良反应。结论 TBS模式可改善精神分裂症患者的阴性症状。

重复经颅磁刺激 精神分裂症 阴性症状

精神分裂症患者的阴性症状是目前精神疾病领域急需攻克的一大难题。阴性症状包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍等，对患者的社会功能及生活质量有显著影响，是导致患者出现精神残疾的重要原因之一。目前，抗精神病药物对阴性症状的疗效比较有限［1］，故开发其他新型治疗技术势在必行。

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulate，rTMS）是由Barker［2］在1985年创立的一种新型神经电生理技术。自其面世以来，许多学者试图应用rTMS技术治疗精神分裂症的阴性症状，研究发现应用高频rTMS刺激左侧前额叶背外侧皮质(DLPFC）的疗效并不显著［3］。最近，有学者［4］认为θ短阵快速脉冲刺激(theta burst stimulation，TBS）模式，可能有更好的效果。故本研究主要探讨这一新型rTMS刺激模式对精神分裂症阴性症状的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象均来至于2009年6月—2009年12月在上海交通大学医学院附属精神卫生中心住院的精神分裂症患者。入组标准：①符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版精神分裂症的诊断标准；②年龄为18～55岁；③阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）的阴性症状因子总分≥20分［5］，其中N1-N7中至少有一项≥4分，且阴性症状已经持续存在6周以上；④PANSS阳性症状因子总分＜24分；⑤目前精神症状稳定，在过去的2周内，PANSS阴性症状因子总分波动≤10%；⑥入组前1个月内没有进行过改良电抽搐治疗；⑥rTMS治疗期间维持药物治疗方案不变。排除标准：①rTMS治疗的禁忌症；②与其他轴I重性精神障碍共病；③癫痫发作史、严重躯体疾病、脑器质性疾病、精神发育迟滞、物质滥用者、妊娠期妇女；④具有冲动、暴力、消极自杀行为及无法进行有效交流者。所有被试或家属均签署知情同意书。

本研究共收集符合入组标准的精神分裂症患者30例，rTMS真刺激组(治疗组，15例）和rTMS伪刺激组(对照组，15例）。其中对照组中有3例患者在开始治疗1周内脱落。脱落原因：2例系家属强烈要求出院而中断治疗，1例因治疗过程中出现的一过性头痛而拒绝继续rTMS治疗。最后完成本研究的患者为27例。

治疗组 共15例，其中男9例，女6例，年龄18～55岁，平均年龄(37±11）岁。病程中位数(四分位数）为16(6，23）年，均为右利手。15例患者的抗精神病药物治疗情况为：喹硫平2例，剂量均为600 mg/d；利培酮2例，剂量为(4～5）mg/d，平均(4.50±0.71）mg/d；阿立哌唑2例，剂量为(20～25）mg/d，平均(22.5±3.5）mg/d；奥氮平3例，剂量均为20 mg/d；氯氮平6例，剂量为(250～500）mg/d；平均(358.3±111.4）mg/d。

对照组 共12例，男10例，女2例，年龄18～55岁，平均年龄(39±14）岁，病程中位数(四分位数）为12(4.75，17.50）年，均为右利手。12例患者的抗精神病药物治疗情况为：喹硫平3例，剂量为(400～600）mg/d，平均(466.67±115.47）mg/d；利培酮4例，3～4 mg/d，平均(3.50±0.58）mg/d；阿立哌唑2例，剂量均为20 mg/d；奥氮平1例，剂量为20 mg/d；氯氮平2例，剂量均为300 mg/d。

经t检验和χ2检验，性别构成、年龄、病程及抗精神病药物种类及剂量在两组间的差异均无统计性意义。

1.2 研究方法

1.2.1 实验设计

采用随机双盲对照研究设计。根据随机数字表将受试者随机分为治疗组和对照组。本研究采用伪刺激作为对照。伪刺激方法为：将rTMS治疗仪的刺激磁头水平翻转，与头皮成180°，其他治疗参数的设置方法与研究组一致。由于刺激仪所产生的磁场会随着距离的加大而迅速衰减，而我们的刺激磁头厚度超过4 cm，从而确保伪刺激具有安慰剂效应的同时又能避免磁力线穿过被试的颅骨。在实验过程中，所有受试者及评估人员均不知晓分组情况。

1.2.2 重复经颅磁刺激干预方法

使用丹麦Medtronic公司生产的经颅磁刺激仪，型号为Magpro X100，使用MF-125圆形磁头，治疗部位为DLPFC，采用TBS模式，即：基本序列是5 Hz，每200 ms给1次刺激，在每次刺激脉冲中又埋藏有3个频率为50 Hz的单个脉冲，刺激强度为80%运动阈值，每天治疗脉冲总数为2400，每日干预1次，约20 min，5次/周，共干预20次。

从知识可视化和网络媒介素养教育的辩证关系中可以发现网络媒介素养教育与知识可视化的结合新视角，二者的辩证关系启示人们应该把知识可视化作为网络媒介素养教育的重要内容，同时也告诉人们具有网络媒介素养的受众能够对知识进行更好的可视化表征，因此，必须探讨知识可视化与网络媒介素养教育融合的策略(图3)。

1.2.3 临床评估

所有受试者均由同一位研究人员评定其临床症状，以保证一致性。使用PANSS和阴性症状量表(Scale for the Assessment of Negative Symptoms，SANS）评估受试者的临床症状。于治疗前、治疗2周及治疗4周结束时进行临床疗效评定。以PANSS阴性因子分和SANS总分的减分率评估疗效，PANSS减分率公式=［(治疗前PANSS分-治疗后PANSS分）/(治疗前分-30）］*100%，SANS总分减分率公式=［(治疗前SANS总分-治疗后SANS总分）/治疗前SANS］*100%。减分率≥75%为临床痊愈；50%～74%为显著进步；25%～49%为进步，＜25%为无效。

1.3 统计分析

所有资料采用SPSS 15.0软件建立数据库进行统计。使用t检验、卡方检验、进行一般资料的分析；t检验和Mann-Whitney U检验比较rTMS治疗2周和4周时PANSS总分、PANSS阳性因子分、PANSS阴性因子分、一般精神病理分及SANS总分减分值的组间差异；卡方检验比较rTMS治疗2周和4周时，两组得到临床改善的人数构成比差异。

2 结果

2.1 两组治疗前后PANSS和SANS评分比较

基线处的PANSS总分、阳性因子分、阴性因子分、一般精神病理分和SANS总分在两组间的差异均无统计学意义(P＞0.05），详见表1。rTMS治疗2周后，两组受试者的各量表分较治疗前均呈下降趋势，具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01），但是两组各量表减分值比较无统计学差异。rTMS治疗4周末，两组各量表减分值持续下降，与治疗前比较具有统计学意义(P＜0.01）；其中，PANSS阴性因子分：治疗组的减分值为(4.67±2.47）分，对照组减分值为(2.33±1.87）分，两组间差异有统计学意义(z=-2.41，P=0.016）；SANS总分：治疗组减分值为(11.87±8.04）分，对照组减分值为(5.92±6.47）分，两组间差异亦有统计学意义(z=2.08，P= 0.038）。

表1 两组不同时点PANSS、SANS、HAMD评分比较较 ¯x±s，分

rTMS治疗4周后，根据PANSS阴性因子分的减分率评估，治疗组显著进步2例，进步5例，无效8例，有效率(显著进步、进步）为46.7%；对照组进步2例，无效10例，有效率为16.7%；两组间疗效差异未达到统计学意义(Fisher精确概率，P=0.22）。根据SANS总分的减分率评估，治疗组进步7例，无效8例，有效率为46.7%；对照组仅进步1例，无效11例，有效率为8.3%；两组间疗效差异达到统计学意义(Fisher精确概率，P=0.04）。

2.3 两组不良反应比较

在整个研究过程中，未见有诱发癫痫发作或类癫痫发作。在rTMS治疗过程中，由rTMS导致的不良反应包括睡眠障碍(对照组1例）和一过性头痛(治疗组2例，对照组有3例）。这些不良反应的发生率两组间比较无统计学差异。不良反应均为轻度，所有患者均能耐受并完成治疗。

3 讨论

在精神疾患的领域里，应用rTMS技术治疗精神分裂症患者阴性症状的研究多采用常规rTMS治疗模式，即10Hz刺激模式。研究发现，精神分裂症患者的阴性症状与前额叶皮质活性呈负相关，rTMS高频刺激(≥3-5Hz）可以易化局部神经元活动，提高该区域大脑皮质的可兴奋性，因此对前额叶皮质进行高频刺激可提高前额叶皮质的可兴奋性，从而改善阴性症状［6］。有研究证实rTMS对阴性症状有一定的改善作用［7-9］。然而，也有研究没有能证实rTMS治疗分裂症阴性症状的疗效［5，10，11］。Freitas等［3］在严格筛选文献后，对最终入组的8篇治疗阴性症状的文献(n=107）进行荟萃分析，结果显示rTMS治疗精神分裂症阴性症状的效应值为0.27。

这些研究结论不一致与rTMS的刺激模式有关。常规rTMS刺激模式对突触可塑性的作用较弱，作用持续时间短，并存在很大的个体差异性，而且刺激频率越高其诱发癫痫的可能性越大，所以最近有学者开发了其他新型模式，如TBS模式等。相对于常规rTMS模式，TBS模式可利用较短的刺激时间与较低的刺激频率诱导出人脑皮质更长时间的兴奋性改变［4］。有学者将TBS模式应用于健康志愿者，发现其对人体是安全的，并可能有更好的效果［12，13］。因此，有必要将其应用于临床以检验其疗效。

目前，TBS模式作为一种新型治疗工具尚处于探索和起步阶段。在精神疾患的领域里，目前仅有少数报道［13，14］。本研究首次采用随机双盲对照研究探讨TBS模式治疗精神分裂症患者的阴性症状。本研究发现，TMS干预结束后，两组受试者的阳性症状未见有差异，而治疗组受试者的阴性症状却有明显改善。rTMS治疗4周后，两组受试者的PANSS阴性因子分和SANS总分的减分值有统计学意义。根据SANS总分评定，治疗组的有效率达46.7%；而对照组的有效率仅为8.3%；阴性症状疗效的组间差异有统计学意义，初步提示TBS模式改善精神分裂症患者阴性症状的可能性。

在本研究中，所有受试者均未出现严重的不良反应，两组间不良反应发生概率相当。发生最多的不良反应是一过性头痛，其发生率为18.52%(5/ 27），这个结果与其他文献报道较为一致［15］；rTMS导致的最严重不良反应是诱发癫痫发作或类癫痫发作，它在本研究中并未出现。除脱落患者，这些不良反应均为轻度，一般可以耐受不必进行处理，或采用常规对症处理即可迅速缓解症状，并且这些不良反应在疗程结束后大多会自然消退。总之，rTMS在应用过程中对机体的影响很小，是一种相对安全、容易耐受的治疗手段，值得进一步的研究和推广。

本研究尚存在不足之处。研究的样本量较小，且受试者的病程较长，病程超过15年者约占44.4%，由于病情的多次反复，许多患者已出现衰退，从而加大了阴性症状的治疗难度。本研究未设置常规rTMS治疗模式对照组，故无法探讨TBS模式与常规模式对阴性症状的疗效差异。

1 Kirkpatrick B.Editor's introduction：theme issue on negative symptoms.Schizophr Bull，2006，32：214-219.

2 Barker AT，Jalinous R，Freeston IL.Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex.Lancet，1985，1(8437）：1106-1107.

3 Freitas C，Fregni F，Pascual-Leone A.Meta-analysis of the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS）on negative and positive symptoms in schizophrenia.Schizophr Res，2009，108(1-3）：11-24.

4 Huang YZ，Edwards MJ，Rounis E，et al.Theta burst stimulation of the human motor cortex.Neuron，2005，45：201-206.

5 Mogg A，Purvis R，Eranti S，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation for negative symptoms of schizophrenia：a randomized controlled pilot study.Schizophr Res，2007，93(1-3）：221-228.

6 Potkin SG，Alva G，Fleming K，et al.A PET study of the pathophysiology of negative symptoms in schizophrenia.Am J Psychiatry，2002，159：227-237.

7 Hajak G，Marienhagen J，Langguth B，et al.High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in schizophrenia：a combined treatment and neuroimaging study.Psychol Med，2004，34(7）：1157-1163.

8 Prikryl R，Kasparek T，Skotakova S，et al.Treatment of negative symptoms of schizophrenia using repetitive transcranial magnetic stimulation in a double-blind，randomized controlled study.Schizophr Res，2007，95(1-3）：151-157.

9 Goyal N，Nizamie SH，Desarkar P.Efficacy of adjuvant high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on negative and positive symptoms of schizophrenia：preliminary results of a double blind sham -controlled study.J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2007，19(4）：464-467.

10 Saba G，Verdon CM，Kalalou K，et al.Transcranial magnetic stimulation in the treatment of schizophrenia：a double blind sham controlled study.J Paychiatr Res，2006，40(2）：147-152.

11 徐婉娇，金怡，黄悦勤，等.脑电引导重复经颅磁刺激治疗精神分裂症的随机双盲对照实验.中国临床康复，2006，10(46）：22-24.

12 Grossheinrich N，Rau A，Pogarell O，et al.Theta burst stimulation of the prefrontal cortex：safety and impact on cognition，mood，and resting electroencephalogram.Biol Psychiatry，2009，65(9）：778-784.

13 Chistyakov AV，Rubicsek O，Kaplan B，et al.Safety，tolerability and preliminary evidence for antidepressant efficacy of theta-burst transcranial magnetic stimulation in patients with major depression. Int J Neuropsychopharmacol，2010，13(3）：387-393.

14 Bor J，Brunelin J，Rivet A，et al.Effects of theta burst stimulation on glutamate levels in a patient with negative symptoms of schizophrenia. Schizophr Res，2009，111(1-3）：196-197.

15 Machii K，Cohen D，Ramos-Estebanez C，et a1.Safety of rTMS to non-motor cortical areas in healthy participants and patients.Clin Neurophysiol；2006，117：455-471.

Double-blind randomized controlled trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of the negative symptoms of schizophrenia

Zhang Zhijuan，Zhang Xinkai，Li Hui，Zhong Xiaolian，Chen Zuwei，Liao Liwei，Liu Dengtang，Xu Yifeng，Wang Jijun.Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200030

Objective：Assess the efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS）in the treatment of the negative symptoms of schizophrenia.Methods：Thirty patients with schizophrenia were randomly assigned to a real rTMS treatment group(n=15）or a sham rTMS treatment group(n=15）.Each patient in the real rTMS group

20 rTMS sessions over 4 weeks that delivered theta burst stimulation (TBS）to the left dorsolateral prefrontal cortex.Efficacy was evaluated blindly using the Positive And Negative Syndrome Scale(PANSS）and the Scale for the Assessment of Negative Symptoms(SANS）at baseline，at 2 weeks and at 4 weeks.Results：The mean(sd）drop in the score of the negative symptom subscale of the PANSS was significantly greater in the 15 subjects in the real rTMS group who completed the 4-week study than in the 12 subjects in the sham rTMS group who completed the study［4.67(2.47）versus 2.33(1.87），z=-2.41，P=0.016］.Reductions in the mean SANS total score in the real and sham groups were 11.87(8.04）and 5.92(6.47），respectively(z=2.08，P=0.038）.The proportions of subjects who met efficacy criteria at the end of treatment was significantly higher among subjects in the real rTMS group than those in the sham rTMS group，both when using the score of the negative symptoms subscale of PANSS(46.7%versus 16.7%）and when using the total SANS score(46.7%versus 8.3%）.Some subjects reported mild transient headaches and other reported difficulty falling asleep，but no severe adverse events were reported.Conclusion：The TBS protocol for rTMS delivered to the left dorsolateral prefrontal cortex can reduce the severity of negative symptoms in schizophrenia.

Repetitive transcranial magnetic stimulate Schizophrenia Negative symptoms

2010-04-08）

(本文编辑：武春艳）

国家高科技研究发展863计划(2008AA02Z412）；国家自然科学基金项目(30770773）；杨森科学基金会(2008）

上海交通大学医学院附属精神卫生中心200030。通信作者：王继军，电子信箱jijunwang27@gmail.com