帕金森病患者伴发高同型半胱氨酸血症的相关因素分析

于会艳 秦 斌 曾湘豫 孙云闯

同型半胱氨酸(Homocysteine,H cy)是体内甲硫氨酸代谢的一个重要中间产物。在遗传、年龄、营养、疾病等多种因素影响下H cy的生成与代谢失去平衡,导致高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia,Hhcy)。在1995年A llain等首先报道了帕金森病(Parkinson's disease,PD)患者有较高的血浆H cy水平[1]。但是Hhcy和PD二者之间的关系目前尚不清楚。许多学者研究发现,PD患者血浆H cy水平升高与左旋多巴(levodopa,L-dopa)治疗有关,长期服用L-dopa治疗可能会导致 Hhcy。为证实这一观点,本研究对PD患者的血浆Hcy水平进行测定,通过回顾性方法对相关影响因素进行了分析,并且对使用L-dopa治疗和非L-dopa治疗的2组患者H cy水平进行比较,分析2组之间差异,从而推断PD伴发Hhcy的原因以及与L-dopa治疗的关系。

1 对象与方法

1.1 对象

选择北京医院神经内科门诊就诊的PD患者,纳入标准：符合PD的临床诊断标准;排除其他神经系统变性疾病及B族维生素缺乏性疾病。共收集符合上述标准患者154例,全部患者晨起空腹抽取静脉血测定血浆H cy浓度、叶酸、维生素B12水平。

1.2 血浆叶酸、维生素B12和H cy水平的测定方法

血浆叶酸浓度的测定采用阴离子捕获技术微粒子酶联免疫分析法,正常范围4.20～19.9 ng/m l;血浆维生素B12浓度测定采用微粒子酶联免疫分析法,正常范围240～900 pg/m l;血浆Hcy浓度测定采用高效液相色谱法,以对照组血浆总Hcy均值±2 s为95%可信度为上限,超过此值(14 umol/L)为Hhcy。

1.3 分组

154例患者中男101例,女53例,年龄范围在44～84岁,平均年龄(68.9±10.2)岁,病程范围0.5～22年,平均病程范围(6.2±5.1)年。入组前Hoehn-Yahr临床分级评定：1～1.5级 26例(16.9%),2～2.5级67例(43.5%),3级46例(29.9%),4级12例(7.8%),5级3例(1.9%)。154例患者平均血浆H cy浓度是(16.59±10.99)um ol/L,与正常浓度的均数14 umol/L相比,明显高于正常(P＜0.05),其中伴有同型半胱氨酸水平升高者(Hcy＞14 umo l/L)76例(49.4%)列为研究组,平均血浆H cy浓度是(23.45±7.59)um ol/L,明显高于154例患者的平均血浆 H cy浓度(P＜0.01)。H cy水平在正常范围者(H cy≤14 umo l/L)78例列为对照组。根据患者是否服用L-dopa治疗,分为治疗组和未治疗组,服用L-dopa制剂包括美多芭或息宁两种药物治疗的患者106例,平均L-dopa剂量(470.9±230.5)mg/d,服药时间均在半年以上。

1.4 统计学处理

纳入单因素分析的因素包括性别、年龄、L-dopa治疗、病程、维生素B12和叶酸浓度,单因素分析采用卡方检验;组间数据比较采用t检验;采用统计软件SPSS 13.0。

2 结 果

单因素分析发现,纳入分析的6个因素中只有L-dopa治疗对血浆H cy升高有影响,使用L-dopa治疗的患者中Hcy升高的比例明显高于未使用左旋多巴治疗的患者(P＜0.01),而其他因素包括性别、年龄、病程、叶酸和维生素B12浓度对 H cy的升高无明显影响(P＞0.05)(表1)。

治疗组与未治疗组的血浆H cy、维生素B12和叶酸浓度比较见表2,2组比较后发现L-dopa治疗对PD患者的血浆叶酸、维生素B12浓度无明显影响(P＞0.05),但治疗组血浆H cy浓度明显高于未治疗组(P＜0.01)。

表1 Hcy水平升高的单因素分析

表2 治疗组与未治疗组Hcy、V itB12及叶酸浓度比较

3 讨 论

血浆H cy水平与PD的关系近几年备受关注。Hhcy与脑血管病之间的关系已经得到公认,近年来的研究发现H cy还与许多神经系统变性疾病有关,在PD、轻度认知功能障碍、痴呆、脑血管淀粉样变性患者体内均发现H cy水平升高[2,3],这一变化在PD患者体内更为明显。那究竟是什么原因导致PD患者血浆H cy水平升高呢?国外的许多病例对照研究已经发现应用L-dopa治疗的PD患者H cy水平高于非L-dopa治疗者。M iller等对40例PD患者进行了对照研究,其中20例以L-dopa治疗,另外20例以非L-dopa类药物治疗,发现L-dopa治疗组的H cy水平高于非 L-dopa治疗组[4]。Yasui等对20例日本籍PD患者进行了前瞻性研究,检测受试者在接受L-dopa治疗之前以及之后的H cy水平,同时测定其 N-5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(methy lenetetrahydrofolate reductase,M THFR)基因型,结果发现经过L-dopa治疗后患者血浆H cy水平明显升高,同时发现患者H cy水平升高的程度与M THFR基因型有关,M THFR基因型为T/T型的患者H cy水平升高的程度高于C/C、C/T型,因此认为PD患者的Hhcy主要由左旋多巴引起,而且M THFR基因型会影响Hcy升高的水平[5]。

本研究分析了可能影响Hcy水平的多个因素,包括年龄、性别、病程、药物、叶酸和维生素B12浓度,结果显示仅L-dopa治疗与Hhcy有关系,并且通过进一步的分组比较发现治疗组的血浆H cy水平明显高于未治疗组(P＜0.01)。因此本研究推测L-dopa可能是导致PD患者发生Hhcy的独立的危险因素之一。

本研究发现154例PD患者中19例伴有血浆叶酸和/或维生素B12浓度降低(占13%),但是统计学分析未发现叶酸和维生素B12水平降低与H cy水平升高有关联(P＞0.05),因此本研究认为PD患者血浆H cy水平升高与叶酸和维生素B12水平降低无明显关系。

探究L-dopa导致Hhcy的原因,目前认为可能是L-dopa干扰了人体内H cy的代谢。L-dopa在体内的主要代谢途径是甲基化形成3-O-甲基多巴,由儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COM T)催化,腺苷甲硫氨酸作为甲基供体,而腺苷甲硫氨酸本身转化为S-腺苷高半胱氨酸,后者水解为Hcy,L-dopa可能由此干扰了H cy的代谢[6]。另外,如前面提到的PD患者血浆Hcy水平升高还与M THFR基因型有关。H cy在人体内的代谢途径之一是再甲基化途径,约有50%的H cy在甲硫氨酸合成酶催化下以维生素B12作为辅酶,以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体,重新甲基化生成甲硫氨酸;这一反应中的甲基供体是由M THFR作用于N-5,10-亚甲基四氢叶酸形成的;M THFR基因在677位发生点突变,碱基T置换了碱基C,其编码的氨基酸由缬氨酸替代了丙氨酸,这样M THFR活性大大减低,造成血浆Hcy水平升高[7]。

目前研究发现Hhcy可能与PD患者的非运动症状如抑郁、认知功能障碍以及运动并发症有关,H cy及其衍生物影响了基底节-丘脑-皮质运动环路的神经元活性,而后者是PD患者发生运动波动和异动症的关键环节[8]。L-dopa是治疗PD的最有效的药物之一,但是长期应用L-dopa治疗会导致PD患者H cy水平升高,H cy水平升高又使PD患者发生心脑血管疾病、精神症状以及外周或中枢的神经系统变性疾病的危险性增加。因此监测PD患者的H cy水平并对Hhcy采取干预和治疗措施可能会阻止或延缓PD患者出现上述并发症。降低血浆H cy水平的方法,目前推荐是补充维生素尤其是叶酸和维生素B12,理由是叶酸和维生素B12能催化和加速H cy代谢为甲硫氨酸[9]。另外,有新观点提出 L-dopa加用儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COM T)抑制剂可以降低 H cy水平,COM T抑制剂虽然增加了 L-dopa的外周生物活性,但是它能够降低 L-dopa的O-甲基化,因此能够降低血浆H cy水平[10],但是这一理论目前尚缺乏足够的证据。由于PD患者Hhcy有遗传因素的参与,因此对PD患者的M THFR基因多态的筛查有助于对治疗疗效的判断和评估。

1 A llain P,Le Bouil A,Cordillet E,et al.Sulfate and cysteine levels in the plasma of patientsw ith Parkinson′s disease.Neu rotoxicology,1995,16(3)：527-529.

2 Seshadri S,Beiser A,Selhub J,et al.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and A lzheimer's disease.N Engl JMed,2002,346：476-483.

3 H aynes WG.Hyperhomocysteinem ia,vascular function and atherosclerosis：effects of vitam ins.Cardiovasc D rugs Ther,2002,16：391– 399.

4 M iller JW,Selhub J,Nadeau MR,et al.Effect of L-dopa on plasma hom ocysteine in PD patients：relationship to B-vitam in status.Neu rology,2003,60(7)：1125-1129.

5 YasuiK,Nakaso K,Kow a H,et al.Levodopa-indu ced hyperhomocysteinaem ia in Parkinson′s disease.Acta Neurol Scand,2003,108(1)：66-67.

6 Blandini F,Fancellu R,Martignoni E,et al.Plasma homocysteine and L-DOPA metabolism in patients with parkinson disease.Clin Chem,2001,47(6)：1102-1104.

7 KuhnW,Humel T,Woitalla D,et al.Plasma homocysteine and M TH FR C677T genotype in levodopa-treated patients with PD.Neu rology,2001,56(2)：281-282.

8 Lee ES,Chen H,Soliman KF,et al.Effects of homocysteine on dopam inergic system and behavior in roden ts.Neu rotoxicology,2005,26(3)：361-371.

9 Mattson MP.Will caloric restriction and folate protect against AD and PD?Neurology,2003,60(4)：690-695.

10 Muller T,KuhnW.Tolcapone decreases plasm a level of S-adenosyl-L-homocysteine and homocysteine in treated Parkinson's disease patients.Eur JClin Pham acol,2006,62(6)：447-450.