银杏叶制剂对轻度认知障碍患者认知功能及脑血流的影响

李小黎 ，侯秀娟 ，李 侠

（1.北京中医药大学第三附属医院脑病中心，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078）

痴呆的发病率随着社会老龄化而日趋升高。痴呆的发生是一个渐进的过程，之前存在很长的临床过渡状态。轻度认知障碍（mild cognitiveimpairment，MCI）是介于痴呆与正常老化之间的一种认知损害状态[1]，很可能发展为阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）。因此，早期干预MCI能够降低AD的发病率，延缓痴呆的进展，减轻由此所带来的社会和家庭负担[2]。

银杏叶为银杏科植物银杏（Ginkogo biloba L.）的干燥叶，药理研究显示它含有黄酮类成分和萜内酯等化学成分，具有抗氧化、抗自由基、增加脑血流量、改善记忆力等多种药理作用，用于治疗痴呆具有较好的疗效[3-4]。本课题组从神经心理学和脑血流变化等方面观察了国产银杏叶片对MCI的干预效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 诊断及纳入标准

MCI临床诊断标准参照Petersen等[5]1999年提出的标准及田金洲等[6]制订的《轻度认知损害临床研究指导原则（草案）》：年龄50～75岁；主诉记忆障碍，可被知情者证实；有记忆损害的客观证据；总体认知分级量表轻度异常，临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）0.5 分；一般认知功能正常；日常生活能力保持正常；不够痴呆诊断标准并除外任何可以导致脑功能紊乱的躯体和精神疾病。

1.2 排除与退出标准

参照田金洲等[6]制订的《轻度认知损害临床研究指导原则（草案）》制订：由抑郁、甲状腺疾病、脑外伤、药物或酒精中毒引起的认知损害；兼有脑血管病史者；合并严重心、肝、肺、肾功能损害所致的认知减退；服用可影响认知功能的药物者等均予排除。在试验过程中发生严重躯体疾病；试验过程中合并使用药物可影响认知功能者；发生影响受试对象心理、精神活动及其疗效的各种因素者；经知情同意而未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效判断者均予剔除。

1.3 一般资料

2009年1月～2010年6月在我院门诊及病房就医患者48例，所有受试者均进行相关量表及经颅多普勒（transcranial Doppler ultrasonography，TCD）检查。男失访2例，女失访1例，实际观察病例45例，其中，男19例，女26例；年龄50～75 岁，平均（62.8±5.8）岁，≤60 岁 11 例，61～70 岁 25 例，70岁以上9例。病程最短6个月，最长27个月，平均（11.0±9.8）个月。教育程度：文盲0例，小学6例，初中以上39例。

1.4 给药方法

银杏叶片（扬子江药业集团有限公司生产，9.6 mg/片）19.2 mg，口服，每日3次，共3个月。

1.5 观察指标及方法

1.5.1 蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）包括8个方面：视空间与执行能力、命名、记忆、注意力、语言、抽象、延迟回忆、定向力，共30个单项。每项回答或者操作正确计1分（记忆检测不计分）。量表总分30分，≥26分为认知正常，＜26分认为存在认知功能障碍。若受教育年限≤12年，分界值为25分。

1.5.2 经颅多普勒评价 在治疗前及治疗结束后，采用英国VIASYS公司CampanionⅢ经颅多普勒仪，被检者取仰卧位及侧卧位，平静休息15 min，然后检测。使用2 MHz探头，分别经颞窗、枕窗探测大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）、大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）、大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）、椎动脉（vertebral artery，VA）、基底动脉（basilar artery，BA），探测每一血管时，均适当调整仪器的超声发射功率、采样容积、增益、显示标尺等参数，保证包络线恰好包绕频谱边缘，没有上下的毛刺，且无混叠现象发生。离线后把各血管结合起来，根据局部、全脑血流动力学变化以及动态演变综合评价，并排除颞窗缺如和颞窗显示不良的患者。采用仪器自动获得其血流方向、血流速度、频谱形态等参数。分属前循环的颈内动脉（ICA）和ACA，及后循环的PCA、VA、BA、小脑后下动脉（PANCA），作为分析判断颅内外血管不同供血状态的依据。根据2002年华扬[7]制订的相关标准，检测治疗前后患者的脑动脉硬化率和血管狭窄度（脑动脉硬化：频谱圆钝，峰时后移，S1、S2峰融合或呈高阻力型，脉动指数增高；血管狭窄：全脑血管流速减慢，血流频谱可见频窗减小或消失、频谱紊乱、出现涡流，可闻及血管杂音）。

1.6 统计学方法

全部数据均应用SPSS 13.0软件处理。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 银杏叶治疗前后MoCA评分情况

银杏叶治疗后MoCA 8项评分除命名及抽象两子项目与治疗前比较无显著差异外，其他子项目的分值和总分均较治疗前差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表1。

2.2 银杏叶治疗前后脑血管形态变化情况

治疗前脑动脉硬化检出率为73.3%（33/45），轻、中、重度血管狭窄检出率分别为 40.0%（18/45）、24.4%（11/45）和13.3%（6/45），血管痉挛检出率为 6.7%（3/45）。治疗后脑动脉硬化检出率与血管痉挛较治疗前差异有统计学意义 （P＜0.05或 P＜0.01）。 见表 2。

表1 治疗前后MoCA评分比较（x±s）Tab.1 Comparison of MoCA score before and after treatment(x±s)

表2 治疗前后TCD检测结果[n(%)]Tab.2 Comparison of TCD detection before and after treatment[n(%)]

2.3 银杏叶治疗前后TCD频谱血流平均速度变化情况

银杏叶治疗后MCA和VA血流速度增快，与治疗前血流速度比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而 ACA及 PCA、BA治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 治疗前后TCD频谱血流平均速度（Vm）结果（x±s，cm/s）Tab.3 Comparison of spectral TCD blood flow velocity(Vm)before and after treatment(x±s,cm/s)

3 讨论

MCI是一个具有高度异质性的概念，而不是一个疾病实体，因此，神经心理学评估在诊断和研究MCI中起着非常重要的作用。MoCA量表是由Nasreddine等[8]在简易精神状态量表（mini mental state examina tion，MMSE）的认知项目设置和评分标准基础上改良制订的。与MMSE相比，MoCA更加强调了对执行功能和注意力方面的认知功能的评估。对于MCI的患者有很好的敏感性和特异性。国外有学者对MCI、轻度AD患者进行了MoCA和MMSE的认知功能评估，结果MoCA检出MCI的敏感性分别为90%，而MMSE仅为18%[8]。我国于2006年开始引进并检验这一筛查工具。国内横断面调查研究显示中文版MoCA可行性好，具有极好的内部一致性。MCI和正常人群最佳截断点为25，MCI和AD患者的最佳截断点为15，初步确定MCI的MOCA分值范围为15～24[9]。对已经诊断为MCI的患者，MoCA分值能够协助提示受检者是否存在6个月后即发展为痴呆的危险。因此，它能预测认知功能障碍的发展趋向[10]。

银杏叶为银杏科植物银杏的干燥叶，中医主要用于治疗肺虚咳嗽、冠心病、心绞痛、高脂血症、脑血管病。近年来也逐渐用于痴呆的治疗[3-4]。银杏叶含有黄酮、萜内酯、酚酸、聚异戊烯醇等化学成分，其中黄酮类成分和萜内酯具有很强的药理活性。药理研究表明，银杏黄酮和银杏内酯具有抗氧化活性、抗自由基活性、改善微循环、降低血液黏度、增加脑血流量、改善记忆力、减轻脑损伤、保护脑微血管平滑肌细胞、提高神经可塑性、改善神经退行性疾病等多种药理作用[11-13]。

经颅多普勒（TCD）是一种无创性脑血管检测手段，通过测定流速和血管阻力指数直接反映患者颅内血管血流动力学的变化。TCD研究显示，MCI患者脑血流速度有明显的改变，同时伴有广泛的脑动脉硬化和脑血管狭窄[14]。MCI患者有程度不等的脑血流动力学紊乱，进而表现出选择性注意、记忆和执行功能等认知过程的异常，因此由脑血流动力学紊乱引发的认知功能损害，有可能是形成MCI的发病机制之一[15]。

本研究应用其对银杏叶片的临床干预效果进行观察，发现治疗3个月后患者的视空间与执行能力、注意力、语言、延迟记忆、定向力等评分均有明显提高，提示银杏叶片能改善MCI患者的认知功能。TCD研究结果显示，MCI患者脑动脉硬化的检出率非常高，可能是高血压、糖尿病、高血脂及高血黏度等血管性危险因素，造成MCI患者广泛的脑动脉硬化；而且MCI患者MCA和BA血流速度下降，提示患者存在局部脑供血不足。应用银杏叶片后MCI患者的局部脑血流有了明显的改善，其原因可能与银杏叶的多环节作用有关，具体机制尚待进一步明确。

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