基因重组人脑利钠肽临床应用进展

雒道光，于 峰，贺 坤(1.广饶县人民医院，东营市 5700;.山东省黄河医院，济南市 500;.济南市中心医院，济南市 5001)

近20年来，心力衰竭的药物治疗取得巨大成就，ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂对患者的长期预后带来了明显的获益，已成为心力衰竭治疗的基础药物。然而，心力衰竭的病死率仍然很高，特别对于失代偿期心力衰竭的治疗，仍然是广大医务工作者难以解决的问题。近年来，基因重组人脑利钠肽(rhBNP、新活素、奈西利肽)的上市为心力衰竭的药物治疗提供了新的选择，美国2005ACC/AHA心力衰竭治疗指南和欧洲2005ESC心力衰竭治疗指南已正式将基因重组人脑利钠肽列入治疗心力衰竭的药物之一。但由于此药在我国基层医院临床使用较少，其许多应用价值还未发掘和体现。特别是在急性心肌梗死并发心力衰竭、心力衰竭伴肾衰竭、心力衰竭伴肺动脉高压症时的应用，近来临床报道有很好应用前景。本文就基因重组人脑利钠肽在心血管疾病的临床应用进展总结如下:

1 基因重组人脑利钠肽药理学特征

内源性人脑利钠肽是一种主要由心室肌分泌的循环多肽激素，其分泌水平与心室内容量和(或)压力负荷状态相关。它是机体在心脏功能受损时分泌的对抗性调节激素，通过与RAAS、内皮质素－1和SNS等生理性拮抗和抑制作用来维持心功能与体液平衡。但是随着心脏功能进行性恶化，血管神经激素系统和保钠潴水激素系统的过度激活，机体陷入循环系统病理生理紊乱，最终掩盖了内源性利钠肽心脏保护的代偿作用，导致心衰恶化。此时给予外源性脑利钠肽，弥补机体合成释放内源性人脑利钠肽不足［1］，即可迅速改善急性失代偿患者血流动力学障碍、神经激素水平、临床症状体征，降低患者死亡率［2］。

基因重组人脑利钠肽是通过重组技术制成的灭菌冻干粉针剂，与心室肌产生的内源性脑利钠肽有相同的氨基酸序列、生物活性和空间结构，因此具有相同的药理作用。该药通过作用于机体内广泛分布的特异性A型利钠肽受体(分布于心、脑、肾、肾上腺、肺)发挥作用，该受体镶嵌在效应细胞膜，与鸟苷酸环化酶相藕联，引起效应细胞内 cGMP浓度升高，cGMP作为第二信使发挥广泛的药理作用［3］。(1)纠正血流动力学紊乱，均衡扩张动、静脉系统，但扩张静脉强于动脉，迅速降低全身动脉压和回心血量，进行压力和容量、肺循环和体循环的整体重调。(2)选择性扩张肺循环血管降低右房压和肺毛细血管楔压(PCWP)迅速减轻呼吸困难程度，选择性扩张冠状动脉，增加冠脉的血流灌注直接保护心脏。(3)降低心肌耗氧量，激活心肌细胞内cGMP依赖的蛋白激酶(PKG－1)打开线粒体膜上KATP通道，触发组织应激反应的信号瀑布，产生细胞应激性保护，降低氧需求，同时该药无正性肌力作用和正性心率作用，不加快心率，不增加心脏做功负荷。(4)选择性扩张肾脏血管，扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，肾小球毛细血管压增高，GRF增高，增加肾小球有效滤过面积，抑制肾近曲小管和集合管对 Na+重吸收，抑制致密斑的肾素和醛固酮合成，增加尿量。

2 基因重组人脑利钠肽的临床应用进展

2.1 治疗急性心肌梗死并发心力衰竭

急性前壁心肌梗死后由于心肌细胞的缺血、缺氧和坏死，导致梗死区室壁变薄拉长，室壁运动减弱，心腔扩大，部分患者形成室壁瘤，非梗死区室壁心肌反应性肥厚、伸长，心室扩张和变形，从而使左心功能下降，严重影响患者的预后，增加了近期和远期病死率。此过程在心肌梗死后几小时即可发生。尽管心肌梗死患者经PCI早期心肌再灌注治疗可减少梗死面积，有效地控制重构，改善局部和整体的心室功能，但是，仍有相当一部分患者，即使开通了梗死相关动脉，也不能保证梗死区域心肌组织实现持久和完全性的血液灌注，这部分患者最终仍不可避免的发生心功能不全。目前研究证实［4］，在AMI早期(6～24小时)，血浆BNP浓度迅速升高，表现出即刻性心脏保护的代偿反应，AMI发生时，心肌释放的大量BNP主要来自位于梗死区与非梗死区交界处存活的缺血损伤心肌细胞，以及梗死区存活的缺血损伤心肌细胞，受损心肌合成释放的BNP，一方面进入血液循环发挥均衡性扩张血管、利尿排钠等激素作用，另一方面BNP还在心脏组织内通过自分泌和旁分泌作用调节受损心肌细胞，增加受损心肌抗缺血缺氧能力。另有研究报道，AMI后血浆BNP浓度出现2次高峰，第一个出现在AMI后6～24小时内，之后逐渐下降，大约5天形成第二个高峰，此高峰持续到第4周仍高于正常人水平，提示出现持续的心脏功能受损，也为持续补充外源性BNP弥补机体合成释放内源性BNP不足提供了依据。研究证实，基因重组人脑利钠肽通过补充AMI时内源性BNP代偿不足，有效遏制缩血管神经激素过度代偿所带来的急性心脏毒性和慢性心脏重塑;还通过特异受体提高细胞内第二信使使cGMP浓度，打开线粒体膜上KATP通道实现细胞保护作用，触发心肌组织应激信号瀑布，提高心肌抗缺血缺氧能力［5］，提高缺血心肌存活率，限制梗死面积的进一步扩大［6］;同时选择性扩张冠脉血管床，对抗神经激素应激导致的冠状动脉血管痉挛，保证缺血区心肌血流灌注;且该药无正性肌力和正性心率作用，不会引起的心脏做功负荷加重，因此，基因重组人脑利钠肽从多环节抑制循环神经激素过度激活，发挥缺血心肌细胞的应激性保护，为急性心肌梗死患者临床抢救提供了新的治疗手段。目前基因重组人脑利钠肽用于急性心肌梗死的用药指征为(1)左室功能障碍表现(2)合并肾功能不全(3)高血压病史、充血性心力衰竭病史(4)持续性缺血征兆(5)循环血容量过高。

傅向华［7］等对42例急性心肌梗死伴心力衰竭(AMIHF)住院患者随机分组分别接受硝酸甘油(10～100 μg·min－1)和重组人脑利钠肽(静脉推注 1.5 μg·kg－1，持续静脉滴注 0.015 ～0.030 μg·kg－1)治疗，连续给药 24 小时，停药后观察6小时(共计研究时间30小时)，观察比较对 AMI－HF患者急性血流动力学作用、安全性，以及对循环内分泌激素水平的影响。观察结果示:(1)新活素治疗组 PCWP、心脏指数等血流动力学改善优于硝酸甘油组(2)给药后6小时、24小时患者血浆儿茶酚胺、肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮的抑制作用显著优于硝酸甘油组，并且停药后6小时血浆循环神经激素水平显著低于给药前，提示对神经激素抑制作用强效而且持久(3)在研究剂量下与硝酸甘油一样安全，而与利尿剂及其他强心药比较不良反应少得多。

2.2 治疗心力衰竭伴肾衰

急性失代偿性心力衰竭患者治疗期间出现肾功能恶化，以及急性失代偿性心衰同时合并急性肾功能衰竭，上述两种情况的出现常常是由于肾脏缩血管神经激素系统的激活，引起肾脏血流动力学变化所致，这些缩血管神经激素系统包括:肾素－血管紧张素 －醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统(SNS)、血栓素 A2、和内皮素 －1［8］。目前急性失代偿心力衰竭治疗中广泛使用的袢类和噻嗪类利尿剂可进一步激活RAAS和SNS系统，研究证实，静脉推注利尿剂20分钟后，患者血浆肾素和去甲肾上腺素水平显著提高，因而，尽管利尿剂可有效改善患者的肺充血症状，但是早期单独使用静脉袢利尿剂进一步激活RAAS和SNS系统，导致多数患者血浆肌酐水平升高。当给实验狗人工行室性心动过速模型导致狗的急性心力衰竭时，发现利钠肽A型受体(NPR－A)活性出现急性抑制，并导致肾小球滤过率和利尿排钠速率下降［9］，该动物试验结果提示:急性心衰时血浆ANP和BNP浓度升高，这对于预防循环容量超负荷、维持肾脏功能具有重要意义。利钠肽保护肾脏功能、维持尿钠排泄的机制包括:直接抑制血管收缩、拮抗水钠潴留激素、RAAS、去甲肾上腺素和内皮素 －1，以及直接的均衡整合性扩血管作用，维持肾脏充盈压，这些药理作用均很适合用于CHF合并CKD患者。作为治疗药物，基因重组人脑利钠肽是目前临床上唯一用于短期治疗兼有改善心脏功能和肾脏功能的药物，尽管其他静脉给药制剂，如硝酸甘油、硝普钠、磷酸酯酶抑制剂(米力农、氨力农)、儿茶酚胺(多巴酚丁胺、多巴胺)、利尿剂(呋塞米、托拉噻米)，也能改善心脏血流动力学指标，但这些药物或者降低肾小球滤过率、或者激活神经激素系统(SNS、RAAS、内皮素系统)，见表1。

表1 rhBNP的肾脏生理作用［10］Tab 1 Physiological function of rhBNP in kidney ［10］

2.3 治疗心衰伴肺动脉高压

最近临床资料显示给予肺动脉高压模型动物注入脑钠肽可降低肺动脉高压，提示外源性脑钠肽可治疗与心衰相关的肺动脉高压。来自Am J Health Syst Pharm.的资料显示:患者经标准心衰治疗(连续静脉髓袢利尿剂和正性肌力药)加用脑钠肽后，平均肺毛细血管楔压(PCWP)下降31.1%(P<0.000 1)，同时，患者其他血流动力学指标也有显著改善，平均肺动脉压降低15.6%，心脏指数增加13.0%，全部患者呼吸困难缓解。提示对晚期心衰继发肺动脉高压患者，在标准治疗的基础上加用基因重组人脑利钠肽能有效改善血流动力学指标，以及全身临床症状。基因重组人脑利钠肽治疗肺动脉高压的机制可能为［11］:(1)选择性扩张肺循环血管，显著降低肺动脉压(PAP)、毛细血管楔压(PCWP)/循环阻力(PVR)逆转肺循环血流动力学紊乱，提高心脏指数(CO)。(2)降低患者血浆内皮素－1水平，抑制内皮素－1引起的强烈血管收缩、局部炎症和血管重塑。(3)分子水平直接抑制血管内皮和平滑肌肥厚增殖，促进间质纤维降低，延缓肺血管纤维化重构。(4)心脏神经激素调节，治疗心力衰竭原发病。目前临床上肺动脉高压仍然缺乏有效的治疗手段，初步的临床观察显示，基因重组人脑利钠肽对继发行肺动脉高血压(尤其是继发于慢性心衰的肺动脉高压)有显著疗效，为肺动脉高压的临床治疗提供了新的选择。

目前，大规模国际多中心的基因重组人脑利钠肽临床研究正在进行，新的人工嵌合杂交的利钠肽可以更好的增强肾功能，且不易引起低血压，该药人体的临床研究正在进行［12］。

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［12］卢永昕.2008年心力衰竭的研究进展回顾［EB/OL］.http://www.icirculation.com/article/article_detail.aspx?id=17460.