抗精神病药物的药物经济学评价（上）

中国医师协会药物经济学评价中心

1 研究背景

精神分裂症是一组严重的精神疾病，因症状持续、起病于青壮年而导致较高的患病率和严重的功能损害，常危及家庭和社会的安全和稳定。1952年临床发现氯丙嗪具有抗精神病疗效，才开始了精神分裂症等精神病障碍的现代治疗。之后的30多年间，氯丙嗪、氟哌啶醇等一直应用于临床，并称之为“经典抗精神病药(classic antipsychotics)”，其主要作用机制与阻断中枢多巴胺D2受体有关，但因疗效谱性的局限和各种突出的不良反应，特别是严重的锥体外系症状(EPSs)导致患者持续的功能损害、病耻感和治疗依从性差。EPSs的罹患率高达60%，包括帕金森病、急性肌紧张、静坐不能和迟发性运动障碍。对精神分裂症的疗效主要限于阳性症状，至少50%的患者在治疗情况下仍持续存在各种精神症状和功能缺陷，20%的患者在接受治疗剂量的经典抗精神病药治疗时仍出现复发，以致反复住院、社会医疗资源负担加重和预后不良。

随着非典型抗精神病药的原型药物——氯氮平应用于临床实践后，发现其具有突出的抗精神病作用，几乎不引起EPSs，对中枢多巴胺D2受体的阻断作用较弱，更主要是通过阻断5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和调节谷氨酸受体等多种受体而起作用，于是提出了“非典型抗精神病药(atypical antipsychotics)”的最初定义，即不再以多巴胺D2受体阻断作用作为抗精神病药唯一的生化机制解释。由于氯氮平长期使用易致体重增加、高脂血症和糖尿病，且对年轻患者更具危险性，并大大增加了患者因心肌病变而猝死、代谢障碍所致糖尿病并发症、粒细胞缺乏症及谵妄发生的危险，因此在临床上，氯氮平只能限于难治性病例。精神药理学专家开始专注于研发具有氯氮平样治疗作用同时又可避免其严重不良反应的新药，近15年来，新型非典型抗精神病药不断问世，利培酮(Risperidone)、奥氮平(Olanzapine)、喹硫平 (Quetiapine)、齐拉西酮 (Ziprasidone)、阿密舒必利(Amisulpiride)和阿立哌唑(Aripiprazole)等已成为代表药物。据中国10个省市的46家精神疾病专科医院或综合医院精神科的4 779例住院和门诊精神分裂症患者药物使用状况调查，55%使用典型抗精神病药，61.8%使用非典型抗精神病药。312例接受长效抗精神病药，74%接受单一抗精神病药治疗，26%联合使用2种及以上抗精神病药。可见国内精神分裂症药物处方逐渐以非典型抗精神病药占主流，有大剂量和联合用药的趋势，经济负担和患者的症状表现对精神药物的处方方式影响较大[1]。

目前有关第一代、第二代抗精神病药的临床试验和应用性研究已颇具规模，涉及疗效和安全性评价的结果报告也很多，但却缺乏经济学方面的评价。本研究旨在通过回顾性的药物经济学研究，将药物的成本和临床疗效、安全性、耐受性结合起来，以便指导临床医生根据患者的临床表现、既往用药情况和个体化的药物不良反应等情况，为患者选择高效、低毒和经济的药物。

2 研究目的

在抗精神病药使用调查和回顾性收集文献的基础上，计算其疗效、不良反应和治疗经济学的平均水平，建立药物经济学评价模型，一方面为临床合理用药提供指导，另一方面为同类药物的价格水平提供衡量标准。

3 研究方法

3.1 专家咨询

通过专家咨询访谈列出目前临床使用的前6～10种抗精神病药物，并对其疗效、安全性、耐受性及疗程费用进行评价。

第一代抗精神病药：氯丙嗪(chlorpromazine)，奋乃静(perphenazine)，氟哌啶醇(haloperidol)，舒必利(sulpiride)。

第二代抗精神病药：氯氮平(clozapine)，利培酮(risperidone)，奥氮平(olanzapine)，喹硫平(quetiapine)。

3.2 现有数据收集

收集研究药物（该品种的原研药）的产品信息、临床研究资料。

3.2.1 从厂家收集药品信息包括：通用名、商品名、类别、剂型、规格、单价、日用药费用（DDD）、市场份额、销售量。

3.2.2 分别从互联网资料库Medline、Pubmed、Ovid、Science-Direct和Proquest以及国内有关专业期刊公开发表的研究报道中搜寻10年内与关键词有关的国内公开发表文献（包括随机对照研究(RCTs)、荟萃分析(Meta分析)、开放性研究和病例报告，药物经济学研究）或来自医院的临床试验数据。

数据包括：①发表杂志名称、级别、发表时间；②临床研究时间、研究单位、研究例数；③研究设计：双盲、单盲、开放；④对照药品信息：通用名、商品名、类别、剂型、规格、单价；⑤研究中的用药方案：剂量、用法、时间；⑥临床研究的观察指标和疗效判定；⑦疗效；⑧不良反应及依从性。

3.3 中国10省市精神药物治疗精神分裂症的使用现状调查

3.3.1研究对象在参加调查的10省市、46家医院所有住院和门诊精神分裂症患者中选取符合以下标准的病例，按病程分为急性期和慢性期治疗病人。

入选标准：年龄，不限；性别，不限；诊断标准，CCMD-3；病程，首发/复发；单一抗精神药物治疗；急性期治疗满8周/慢性期治疗满1年。

排除标准：严重躯体疾病、脑器质性疾病、酒精及药物滥用患者；使用其他抗精神分裂症药物；孕妇，哺乳期妇女；急性期治疗不足8周/慢性期治疗不足1年的患者。

3.3.2调查内容

3.3.2.1 人口学资料收集 包括病人年龄、性别、职业、月收入等。

3.3.2.2 药品使用数据 包括药品使用种类、规格、剂量、疗程用量。

3.3.2.3 成本数据收集 主要是直接医疗成本（包括药品、治疗、检查、护理、床位、设施费用及不良反应的治疗费用）和间接成本。

3.3.2.4 临床疗效指标 急性期：评分标准，PASS量表。痊愈：减分率≥75%；显著进步：≥50%；进步：≥25%；无效：＜25%。不良反应：种类、是否治疗、治疗方法。TESS评分≥2为不良事件。

维持期：除急性期指标外，还有依从性，复发率，再入院率。

3.4 药物经济学评价决策模型

通过收集临床精神分裂症自然史各种转归几率及经济学多种参数，拟建立维持期药物经济学评价决策模型。

3.5 分析方法

3.5.1 系统评价第一代、第二代抗精神病药物的疗效、安全性、经济性。

3.5.2 建立决策树模型，比较第一代、第二代抗精神病药物急性期/慢性期治疗的平均成本效果比和增量成本效果比。

3.5.3 单因素敏感度分析：药品价格改变，治疗效果指标的可信限。阈度分析：达到损益平衡点时药品的价格。

4 研究结果

4.1 第一代、第二代抗精神病药物的系统评价

4.1.1疗效、安全性和耐受性系统评价2001年9月，世界精神病学协会工作组（WPA）与各国精神科医生达成的《第二代抗精神病药物有效性与应用的共识声明》中指出：第一代抗精神病药物诞生于1952年，主要有氯丙嗪、氟哌啶醇等。这些药物虽能改善精神分裂症病人的症状，但不少服这些药的病人会出现运动系统不良反应，导致生活质量下降，难以回归社会，导致人们歧视精神病人，医患关系被破坏，病人不服从治疗，从而增加了复发的危险性。另外，第一代抗精神病药并不能减轻所有症状和精神分裂症导致的残疾，有50%的病人有持久的或残留的症状，至少20%的病人在服用了足量药物的情况下，仍然频繁复发而需要住院治疗，给社会、卫生机构和病人家庭带来明显的经济负担。

第二代抗精神病药物可明显减轻精神分裂症的阳性症状，同时还可以改善阴性症状、情感症状和认知损害在锥体外系症状、迟发性运动障碍，多数患者的泌乳素水平升高及带来的内分泌反应等方面的不良反应较小，且依从性好，能使患者生活质量得到明显的改善。同时，有临床经验显示，某些第二代抗精神病药有引起体重增加或血糖、胆固醇和甘油三酯升高的风险。但是，这些风险的程度及对于死亡率或患病率的影响尚不明了。费用高是限制第二代抗精神病药物使用的主要原因。尽管这些药物每一片的费用远远高于经典的抗精神病药物，但是应该注意到药费仅占总治疗费用的一小部分（尤其是住院治疗时），至少在发达国家是如此。这样，虽然每片药物的费用较高，但使用这些药物的总体花费要低于使用其他药物时的花费[2-3]。

非典型抗精神病药的多药直接对照研究开展甚少。Volavka等所进行的氯氮平、奥氮平、利培酮和氟哌啶醇治疗精神分裂症疗效比较的14周双盲随机对照研究是较为重要的研究之一，共纳入病例157例，对象为原药物治疗部分有效但仍残留明显精神症状的患者，结果发现，3种非典型抗精神病药氯氮平、奥氮平和利培酮在治疗后14周分别比基线期临床精神症状评分有显著减分，具有统计学差异，而氟哌啶醇组未见明显改善，其中氯氮平组和奥氮平组与氟哌啶醇组之间疗效比较具有统计学差异，不过从临床疗效评价看作用有限，奥氮平和利培酮的平均治疗剂量分别为30.4 mg/d和11.4 mg/d，明显高于通常的治疗剂量。不良反应方面，EPSs发生率以氟哌啶醇组和利培酮组相对较高，体重增加更多见于氯氮平组和奥氮平组[4-5]。美国杜克大学医学中心Marx医师在第8届世界生物精神病学大会上（2005）报告首次对3种主要的第二代抗精神病药的平均代表性剂量 (奥氮平11.7 mg/d，133例病人；喹硫平506 mg/d，134例病人；利培酮2.4 mg/d，133例病人)的疗效进行了为期52周的对比研究(CAFE），结果显示：3种药对第一次发作精神分裂症病人的疗效相似（60%），停药率几乎相同（65%～70%），性功能障碍是最常见的不良反应，约累及60%的病人；最严重的不良反应为自杀且比未治疗危险有增加[6]。Lieberman等人在美国做的CATIE研究（2001.1-2004.12），1 493名患者服用奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和奋乃静18周的随机对照临床试验结果表明：平均停药率74%，奥氮平最低（64%），喹硫平最高（82%）；奥氮平在开始停药时间上长于利培酮和喹硫平，与齐拉西酮和奋乃静相当[7]。

最近关于抗精神病治疗药物的meta分析得出了相互矛盾的结果。Leucht等(1999)对利培酮、奥氮平、喹硫平和舍吲哚与安慰剂或氟哌啶醇的疗效比较的双盲随机试验进行荟萃分析，结果显示，所有上述新型非典型抗精神病药的疗效均显著优于安慰剂，但效应度仅为中等程度，与氟哌啶醇相比，疗效也是相似或略微有效，包括在阴性症状的疗效比较也是如此，主要优点在于EPSs的发生率明显减少[8]。Geddes（2000）对纳入12 649名患者的52个随机对照试验的meta分析得出：低剂量（≤12mg/天的氟哌啶醇或等效剂量）的第一代抗精神病药物与第二代抗精神病药物疗效和耐受性相似，后者锥体外系反应较少[9]。有人认为之所以得出这样的结果是由于纳入的临床试验允许第一代抗精神病药物治疗采用弹性剂量（即可根据临床判断调整剂量）导致对低剂量无反应的病人服用高剂量药物所致[10]。

Davis等(2003)进行了非典型抗精神病药治疗精神分裂症的疗效的荟萃分析，共收集124项非典型抗精神病药与经典抗精神病药 (18 272例)、18项非典型抗精神病药间（2 748例）的随机对照研究，根据Hedges-Olkin法则，采用末次观察结转分析方法(LOCF)，分别对均数、标准误和效应度进行独立统计分析，结果显示，氯氮平、阿密舒必利、利培酮和奥氮平与经典抗精神病药的疗效相比，效应度分别为0.49、0.29、0.25和0.21，均显著优于经典抗精神病药，P 值分别为 2×10-8、3×10-7、2×10-12和 3×10-9，同时还发现，阿密舒必利、利培酮和奥氮平之间的疗效比较无显著差异性，相对而言，其他6种非典型抗精神病药包括佐替平、阿立哌唑、舍吲哚、喹硫平、齐拉西酮和瑞莫必利(Remoxipride)与经典抗精神病药的疗效比较无统计学差异性，并因此认为非典型抗精神病药可能在作用机制方面的不同使其在疗效方面也不尽相同[11]。

Kane对常用抗精神病药物的副作用进行了分级[12]，见表1。(待续)

表1 常用抗精神病药物的分类、主要副作用特点及剂量范围

[1]司天梅，舒良，于欣，等.10省市抗精神病药使用现状的调查[J].中华精神科杂志,2004,37（3）：152-155.

[2]世界精神病学协会工作组.第二代抗精神病药物有效性与应用的共识声明 [EB/OL].2001-03-02.http://www.21jk.com.cn/common/Particle/articlecontent.asp?recordId=450.

[3]孙建英，刘小龙，季建林.第二代抗精神病药物的药物经济学研究[J].世界临床药物,2004,25（5）：309-312.

[4]Volavka J,Czobor P,Sheitman B,et al.Clozapine,olanzapine,risp eridone,and haloperidol in the treatment of patients with chronic schizophrenia and schizoaffective disorder[J].Am J Psychiatry,2002,159(2):255-262.

[5]黄继忠,张明园.非典型抗精神病药治疗精神分裂症的临床应用评价[J].中国医院用药评价与分析,2005,5(2):75-80.

[6]Marx CE.8th WCBP:Symposium S-070:Novel Mechanisms of Action and Development Strategies for Antipsychotic Drugs[R].2005-06-29.

[7]Lieberman JA,Stroup TS,McEvoy JP,et al.Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia[J].N Engl J Med,2005,353(12):1209-1223.

[8]Leucht S,Pitschel-Walz G,Abraham D,et al.Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine,quetiapine,risperidone,and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo.A meta-analysis of randomized controlled trials[J].Schizophr Res,1999,35(1):51-68.

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[11]Davis JM,Chen N,Glick ID.A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics [J].Arch Gen Psychiatry,2003,60(6):553-564.

[12]Kane JM,Leucht S,Carpenter D,et al.The expert consensus guideline series.Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders.Introduction:methods,commentary,and summary[J].J Clin Psychiatry,2003,64(Suppl 12):5-19.