丹红注射液治疗缺血性脑卒中随机对照试验的系统评价

彭丽虹 盛春雷 余正

（1中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京 211198；2中国药科大学中药学院）

1 研究背景和目的

心血管疾病是一种发病率极高的慢性疾病，占据全世界总死亡数的1/4，排列在首位死因。我国每年新发脑卒中200万人，现患脑卒中700万人，大量患者因此残疾，失去劳动和生活能力，成为社会的巨大负担。缺血性脑卒中的预防与治疗对于改善人民的健康水平有着重要意义[1]。

目前我国心脑血管临床用药中，中成药占据市场份额巨大，但是各品牌的市场集中度低[2]，缺乏对脑卒中治疗有充分证据的药物，对目前市场份额比较巨大的中成药疗效进行论证对于我国卫生资源的合理支配具有重要的意义。

丹红注射液的主要成分为丹参、红花的提取物，功效为活血化瘀，通脉舒络，临床用于瘀血闭阻所致的胸痹及中风、冠心病、心绞痛、心肌梗死、瘀血型肺心病、缺血性脑病、脑血栓等。丹红注射液临床被大量用于脑梗死等心脑血管疾病，关于其疗效的临床研究较多，但基本是自发进行的小规模临床试验，数据较零散，规模较小。本研究采用Meta分析以期增大样本量，在统计学角度上增强检验效能，实现整合汇总多个同类研究结果进行定量分析。作者选择临床应用成熟且疗效被认可的复方丹参注射液为对照，通过搜索2000年以来在刊物上发表的随机临床对照试验进行Meta分析，以期对丹红注射液的疗效进行全面的论证。

2 资料和方法

2.1 纳入标准

根据国际循证医学Cochrane协作网工作手册标准，制定丹红注射液治疗缺血性脑卒中的临床随机对照试验文献的纳入标准。

2.1.1研究设计随机对照试验，单组例数在30例以上。

2.1.2患者类型缺血性中风急性期，发病时间72小时以内，性别不限，年龄35～85岁，平均年龄50～70岁。试验选择研究对象诊断标准符合公认、权威的缺血性中风诊断标准，并经头颅CT或头颅MRI证实。所选病人无脑出血及其他血液系统疾病或出血倾向；不合并严重心、肺、肝、肾功能障碍者或其他严重器质性疾病及并发症。

2.1.3干预措施丹红注射液与复方丹参注射液。两组所用的维持水电解质平稳、营养支持等常规用药应相同。治疗组与对照组均为静脉点滴，疗程应大于14天，剂量不限。

2.1.4结局指标预期获得的结局判定标准明确，至少包括以下结局指标中的一项。主要结局指标：随访期末（至少随访半年）的病死率或恶化率。次要结局指标：①神经功能缺损评分改善(具体评分或以痊愈、显效、有效、无效表示)情况。②血液流变学指标（血液黏度，血浆黏度，纤维蛋白原含量，血细胞比容等）的降低情况评分。③不良事件发生率。④生活能力测量或生存质量评估。

2.2 剔除标准

①综述类、文摘类、述评类文献；

②数据有误、数据不完整或无法获得确切可提取数据；

③重复发表文献。

2.3 检索策略

计 算 机 检 索 MEDLINE(2000.01-2010.05)、EMbase(2000.01-2010.05)、中国生物医学文献数据库(CBM，2000.01-2010.05)、中国期刊全文数据库 (CNKI，2000.01-2010.05)、中国博士学位论文全文数据库(2000.01-2010.05)、中国优秀硕士学位论文全文数据库(2000.01-2010.05)、维普数据库(VIP，2000.01-2010.05)、万方数据库（2000.01-2010.05），手工检索相关资料及各论文参考文献目录。

2.4 数据收集

剔除重复发表的文献，并通过阅读题目和摘要排除明显不相关文献，进一步阅读全文检出符合纳入标准的文献。使用统一的数据提取表提取数据，按照Cochrane系统评价手册进行质量评价(包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结局资料的完整性等)。数据收集和分析由两位研究者独立完成并互相核对，如有分歧，通过讨论或由第三位研究者协助解决，将提取资料绘制成表格。

2.5 统计分析

统计软件采用Cochrane协作网提供的RevMan4.3软件进行Meta分析。分类变量使用比值比（odds ratio，OR）或相对危险度(Relative risk，RR)作为效应尺寸，计量资料采用加权均数差 (weighted mean difference，WMD)，两者均以95%可信区间(confidence intervals，CI)表示。合并进行Meta分析前，当纳入研究异质性检验结果P＞0.05时，采用固定效应模型(fixed effects model)作Meta分析；当纳入研究异质性检验结果P≤0.05时，说明试验结果间存在异质性，采用随机效应模型(random effects model)，并寻找导致异质性的可能原因。

2.6 文献质量评价

对文献主要从以下几个方面进行评价：

①病人是否经过随机分组；

②随机隐藏方法是否正确；

③是否采用盲法；

④随访是否完整；

⑤各组基线是否有可比性；

⑥结果报道是否全面，是否包括负性事件。

对是否进行随机、盲法、隐藏进行辨别，并划分等级如下：Ⅰ级：方法正确，Ⅱ级：方法未描述，Ⅲ级：方法不正确或未使用。A级为三个均是Ⅰ级；B级为Ⅱ、Ⅰ/Ⅱ、Ⅰ/Ⅱ；C级为其他情况。

A级：文献质量高，发生偏倚的可能性最低。

B级：文献质量中，有发生偏倚中度的可能性。

C级：文献质量低，有发生偏倚高度的可能性[3]。

3 结果

3.1 纳入文献特征

通过上文中所描述的纳入标准和剔除标准对检索文献进行审核，共获得29篇丹红注射液和复方丹参注射液对照研究的有效文献，共3 191例患者，此29个试验均在我国境内进行，发病至入组时间均在72小时内，均对年龄状况、基线状况进行了描述。文献质量评价结果及研究结果汇总如表1所示。

3.2 疗效及安全性比较结果

3.2.1恶化率和病死率比较结果因复治病人的费用显著高于初治病人治愈的费用，在初治病人时加强治疗管理、减少复治病人的产生在减轻病人疾病经济负担、防止患者耐药方面起着至为重要的作用，Cochrane协作网的指导原则就把患者的病死率、恶化率作为生存质量评价的最重要指标。在29篇文献中，有10篇文献把恶化率或病死率进行了明确记载，本文将疗程末期或随访中的状况均纳入统计。纳入研究的病人共800例，治疗组与对照组病人各400例，治疗组共11例恶化或死亡，对照组34例恶化或死亡，所有研究权重调整后OR的95%CI为（0.17～0.63），且文献异质性检验结果显示各试验间不存在异质性(P=1.00)，合并资料显示OR值为0.33，P=0.001。以上数据表明，与复方丹参注射液相比，丹红注射液可以降低患者死亡率，并且降低患者因病情恶化而复治的概率。

3.2.2治疗神经功能缺损有效率的比较结果29个试验中，27篇文献都根据1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的临床疗效判定标准评定治疗结束时的神经功能缺损治疗有效率。丹参组患者共1 383例，达到有效率指标的1 007例，1 627例丹红组患者达到有效率指标的为1 484例。合并分析前95%CI为（3.10～4.73）；异质性检验结果显示各研究效应值不存在异质性（P=0.93）；合并资料分析显示固定效应模型合并OR值为3.83，P＜0.000 01，见图2。以上数据均提示，在治疗神经功能损伤时丹红注射液比复方丹参注射液疗效明显，可显著提高治愈率。

3.2.3神经功能缺损改善情况纳入29文献中，13个试验可提取治疗前和治疗后利用CSS对神经功能缺损进行的评分，共纳入1 356例病人。对数据进行合并分析前，对各个研究的WMD值观察有三项研究95%CI值范围包括0，即其余10个研究都显示丹红组相对于丹参组能显著降低损伤评分。进行异质性分析，各试验评分差异存在异质性（P＜0.001），采用随机效用模型进行Meta分析，合并后MD=3.77，95%CI为（2.63 ～ 4.91），P ＜0.000 01（图 3）。结果显示，丹红注射液在改善神经功能损伤方面优于复方丹参注射液。

3.2.4血液流变学指标比较结果

3.2.4.1 降低纤维蛋白原含量比较结果 纳入12个研究，共1 592例患者，其中丹红组898例，丹参组694例。在合并分析前观察WMD评分，只有两个研究95%CI包含0，即其余十个研究结果均显示丹红注射液相对于丹参注射液更明显降低纤维蛋白原含量。异质性检验结果显示各个研究之间存在异质性（P＜0.001），采用随机效应模型，合并后MD 值为 1.05，95%CI为（0.78 ～ 1.32），P＜0.000 01（图 4）。以上结果表明，丹红注射液在降低纤维蛋白原含量方面优于复方丹参注射液。

3.2.4.2 降低红细胞比容比较结果 纳入8个研究，共1 086例患者，其中丹红组645例，丹参组441例。在合并分析前观察WMD评分，有两个研究95%CI包含0，即其余6个研究结果均显示丹红注射液相对于丹参注射液更明显降低血液红细胞比容。异质性检验结果显示各个研究之间存在异质性（P＜0.001），采用随机效应模型，合并后MD=3.69，95%CI(1.40，5.90)，P=0.002（图 5）。结果表明，丹红注射液降低红细胞比容的作用优于复方丹参注射液。

图1 生存质量评价Meta分析

3.2.4.3 降低血浆比黏度比较结果 纳入11个研究，共1 438例患者，其中丹红组821例，丹参组617例。在合并分析前观察WMD评分，有4个研究 95%CI包含0，即其余7个研究结果均显示丹红注射液相对于丹参注射液能明显降低血浆比黏度。异质性检验结果显示各个研究之间存在异质性（P＜0.001），采用随机效应模型，合并后 MD=0.27，95%CI(－0.04，0.58），P=0.09（图 6）。以上结果显示，丹红注射液在降低血浆比黏度方面与复方丹参注射液相比无统计学差异。

图2 治疗神经功能缺损有效率Meta分析

图3 神经功能缺损改善Meta分析

3.2.4.4 降低全血黏度比较结果

①降低高切全血黏度比较结果 纳入12个研究，共1 498例患者，其中丹红组851例，丹参组647例。在合并分析前观察WMD评分，有3个研究 95%CI包含0，即其余9个研究结果均显示丹红注射液相对于丹参注射液能明显降低高切全血黏度。异质性检验结果显示各个研究之间存在异质性（P＜0.001），采用随机效应模型，合并后MD=1.03，95%CI(0.63，1.42)，P＜0.000 01（图 7）。结果表明，丹红注射液在降低高切全血黏度方面与复方丹参注射液相比有显著进步。

图4 纤维蛋白原含量降低Meta分析

图5 红细胞比容降低Meta分析

图6 血浆比黏度降低Meta分析

②降低低切全血黏度比较结果 纳入10个研究，共1 318例患者，其中丹红组761例，丹参组557例。在合并分析前观察WMD评分，有3个研究95%CI包含0，即其余7个研究结果均显示丹红注射液相对于丹参注射液能明显降低低切全血黏度。异质性检验结果显示各个研究之间存在异质性（P＜0.001），采用随机效应模型，合并后 MD=1.95，95%CI(1.19，2.71)，P＜0.000 01（图 8）。 结果表明，丹红注射液在改善低切全血黏度方面与复方丹参注射液相比更有优势。

3.2.5丹红注射液与复方丹参注射液不良反应发生率比较结果纳入6个研究，共892例患者，其中丹红组546例，8例发生不良反应；丹参组346例3例不良反应。在合并分析前观察WMD评分，所有研究调整权重后OR值都包括1，即所有研究结果都不能说明丹红注射液相对于丹参注射液能明显降低不良反应发生率。异质性检验结果显示各个研究之间不存在异质性（P=0.38），合并资料分析显示固定效应模型 OR=1.68，95%CI(0.60，4.70)，P=0.32（图9）。数据表明，丹红注射液在降低患者不良反应与复方丹参注射液相比无法证明有显著改善。

3.2.6纳入研究的发表性偏倚Meta分析生成的漏斗图可以看出，各个研究呈对称分布，可以认为发表偏倚较小，但是漏斗图有缺角，可以推算出文献纳入不够全面，出现这种情况的原因有很多，主要与试验研究人员在发表结果时存在主观性偏倚有关，因为当出现阴性结果时一般不愿意发表，杂志社也可能存在发表性偏倚会拒绝发表阴性结果的论文。

4 讨论

图7 高切全血黏度降低Meta分析

图8 低切全血黏度降低Meta分析

本文采用Meta分析对丹红注射液和复方丹参注射液治疗缺血性脑卒中生存质量改善、神经功能改善和血液流变学指标改善情况和不良反应发生率进行了逐一分析，并得出汇总结果。

图9 不良反应发生率Meta分析结果

图10 丹红注射液治疗神经功能缺损有效性Meta分析

图11 患者恶化及病死率数据漏斗图

图12 丹红注射液不良反应数据漏斗图

丹红注射液属于我国传统医药验方经过现代科技提取加工而成的中医药制剂，目前使用范围仅限于我国境内，作者通过检索文献也发现所有的研究均针对我国人群，纳入的29篇文献也都是国内公开发表的有关丹参注射液治疗缺血性脑卒中的临床研究。

作者纳入的29个旨在比较丹红注射液和复方丹参注射液在治疗缺血性脑卒中安全性和有效性试验的Meta分析结果为：与复方丹参注射液相比，丹红注射液在治疗神经功能缺损、提高患者生存质量、改善血液流变学指标方面均有优势，在降低不良反应方面没有明显改善。

Meta分析是对同一课题研究所得成果进行比较和综合的统计方法，其结果的可信度与推广度与所纳入文献的质量紧密相关，作者对所纳入的文献从样本量角度排除40例以下研究进行敏感度分析，所得结果并未发生改变。针对采用分析中评分时出现的异质性问题，排除40例以下样本量文献后仍不改变结果，可见导致异质性的原因与文献的分层相关不大，因为各类评分与研究者的主观评价有很大关系，所以这可能是出现异质性的最大原因；而针对血液流变学指标测定时出现的异质性，作者分析最大因素是使用仪器的不同和个人操作导致的操作误差，加上分析总体置信区间很窄故容易出现异质性，大部分文献没有对使用的仪器进行详细说明，因此作者未进行亚组分析，而是采用随机效应模型进行分析。

在降低不良反应发生率方面，丹红注射液与复方丹参注射液相比不具有显著优势，丹红组546例患者发生8例不良反应分别为1例胃肠不适，2例发热，3例头晕，2例皮疹；而复方丹参组346例患者发生3例不良反应，分别为1例皮疹，2例发热，本研究提示丹红注射液不良反应轻微，临床应用安全。

本文纳入试验均未针对是否采用分配隐藏或盲法进行描述，反映出目前的国内临床试验水平和医护人员对临床试验设计的方法学应用的意识和能力尚处于较低的水平，亟待提高；且因对随访重视不够导致随访数据不尽全面，无可靠的依赖率进行统计，故丹红注射液在降低缺血性卒中远期死亡率和残疾率方面的效果还需要进一步大样本、多中心的试验来支撑其研究。

本文选择对照为复方丹参注射液，因其已在我国应用成熟且疗效得到广泛认可，安全性亦值得肯定，本研究分析的结果表明丹红注射液在治疗缺血性卒中的有效性和安全性方面均优于复方丹参，值得在各大医院及基层医院推广。

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