重组人血管内皮抑制素联合顺铂局部治疗恶性胸腔积液的临床研究

李建鹏，巩克亭，朱志图，杨青山，哈敏文#

（1.辽宁医学院附属第一医院肿瘤科，锦州市 121001；2.山东新泰市计划生育服务站，泰安市 271200）

恶性胸腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症之一，一旦出现胸腔积液，则表明病变已有局部或全身扩散，已失去了手术机会。恶性胸腔积液往往影响患者的呼吸功能，加速病情进展，严重影响患者的生存质量，成为临床治疗的难点。因此，控制胸腔积液，缓解症状，提高生活质量和延长生命是治疗晚期癌症并发胸腔积液的主要目的。目前胸腔积液治疗方法很多，但疗效多不理想。重组人血管内皮抑制素注射液是新型人血管内皮抑素，通过抑制血管内皮细胞迁移、诱导凋亡、调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子（VEGF）等机制抑制血管生成，与化疗药物联合静脉应用治疗非小细胞肺癌取得了很好疗效[1]。但胸腔灌注治疗恶性胸腔积液报道很少。我院试探性应用重组人血管内皮抑制素治疗恶性胸腔积液，观察其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2006年7月～2009年2月收治的恶性胸腔积液患者100例，男性49例，女性51例，年龄40～70岁，中位年龄55岁。KPS评分≥60分，无内科化疗禁忌证，胸腔积液中等至大量（胸水量根据胸片和B超判定，积液在第2前肋下缘水平以上而B超液性暗区＞6 cm者为大量，在第5前肋下缘水平以下而B超液性暗区＜3 cm者为少量，介于两者中间为中量），预计生存期大于3个月。所有病例均经病理学或细胞学证实为癌症，且胸水中查到恶性肿瘤细胞，其中肺癌50例，乳腺癌30例，大肠癌8例，胸膜间皮瘤5例，卵巢癌5例，淋巴瘤2例，近1个月内均未经胸腔内给药。按随机数字表法随机分为Ⅰ组34例、Ⅱ组33例和Ⅲ组33例。

1.2 治疗方法

所有病例均经B超定位后胸腔穿刺置中心静脉导管，置管后1～3 d内尽量放尽胸水，记录引流量。Ⅰ组由引流管注入顺铂40 mg·m－2+生理盐水40 mL；Ⅱ组灌注重组人血管内皮抑制素注射液（山东烟台先声麦得津生物制药有限公司生产）30 mg+生理盐水50 mL；Ⅲ组注入顺铂40 mg·m－2+生理盐水40 mL联合重组人血管内皮抑制素注射液30 mg+生理盐水50 mL。用药后嘱患者2 h内每15 min翻转体位，以利药物与胸腔充分接触。胸腔化疗每周1次，共3次。所有患者用药期间均给予对症支持治疗。

1.3 疗效观察

治疗期间每周检查2次胸片和B超，以了解胸腔积液量的变化。治疗期间密切观察临床症状、体征和生活质量。

1.4 评价标准

采用世界卫生组织（WHO）推荐的实体瘤的疗效评价标准判断对胸腔积液的疗效[2]。完全缓解（CR）：胸腔积液被完全吸收，持续4周以上，30 d内不用抽积液；部分缓解（PR）：胸腔积液吸收1/2以上，并维持4周；无变化（NC）：胸腔积液吸收小于1/2；恶化（PD）：胸腔积液无变化或增多。根据CR与PR例数之和计算有效率。

参照KPS评分变化评价生活质量[3]。治疗后KPS评分增加10分为改善，无增加为稳定，减少10分为下降。对药物的毒性，按照美国国家癌症研究所-常见毒性反应标准（NCI-CTC）3.0版的分级标准评价[4]，分1～5级。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计分析，组间比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 疗效比较

3组疗效比较见表1。

表1 3组疗效比较（n）Tab 1 Comparison of curative efficacy across three groups（n）

2.2 生活质量改善

3组治疗前、后KPS评分变化见表2。

表2 3组治疗前、后KPS评分变化（n）Tab 2 Comparison of the KPS scores before and after treatment across three groups（n）

2.3 毒副反应

3组患者在治疗过程中无因胸腔置管出现气胸及肺复张后肺水肿等并发症。3组患者均出现了一定不良反应，主要表现为发热、恶心呕吐及粒细胞减少，均属于1～2级，无1例超过3级，经观察或对症处理后未影响治疗。Ⅱ、Ⅲ组分别有2例在治疗后出现了心律失常，表现为T波和ST-T段改变，无缺血性表现。3组毒副反应比较见表3。

表3 3组毒副反应比较（n）Tab 3 Comparison of the toxicities across three groups（n）

3 讨论

恶性胸腔积液为晚期恶性肿瘤的常见并发症，严重影响患者的生活质量并危及生命。目前多采用胸水引流、腔内化疗杀伤肿瘤细胞，但治疗效果差，临床治疗仍处于探索阶段，因此，要想延长恶性胸腔积液患者的生存期，提高患者的生活质量，就需要新的思路和开发新的药物。血管内皮抑制素能特异性作用于新生血管内皮并抑制内皮细胞的迁移、促进凋亡从而发挥抗血管生成作用；通过调节肿瘤细胞VEGF的表达及蛋白水解酶活性多靶点从而具有抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩[5]。吴莹等[6]在动物肿瘤模型实验中发现，腔内直接给予重组人血管内皮抑制素等抗肿瘤血管生成治疗可抑制胸腹腔内肿瘤的生长，并能有效防止恶性胸腹水的形成和复发，与化疗药物有协同作用。Kisker[7]等的研究也证实，腹腔内给予重组人血管内皮抑制素与静脉等方式一样，具有减少血管密度和抑制腹腔内肿瘤生长的作用。本研究结果显示，在治疗胸水有效率方面，Ⅰ、Ⅱ组分别与Ⅲ组比较均有显著性差异（47.06%vs.78.79%，P＝0.007；51.52%vs.78.79%，P＝0.020），Ⅰ组与Ⅱ组比较无显著性差异（47.06%vs.51.52%，P＝0.715），但Ⅱ组较Ⅰ组的有效率高，说明重组人血管内皮抑制素和顺铂治疗恶性胸腔积液均有效，但联合应用存在协同效应，能显著提高疗效。在生活质量改善率方面，分别与Ⅰ、Ⅱ组比较，Ⅲ组生活质量明显提高且存在显著性差异（41.18%vs.66.67%，P＝0.036；42.42%vs.66.67%，P＝0.048）。

近年来研究恶性胸腔积液的机制表明，肿瘤侵润或转移至胸膜后VEGF水平的升高、肿瘤新生血管生成及血管通透性增高是又一重要机制[8]。本试验前瞻性应用重组人血管内皮抑制素联合顺铂局部治疗恶性胸腔积液，疗效显著，不增加化疗的毒副作用。何义富等[9]应用重组人血管内皮抑制素治疗恶性腹水同样取得了很好疗效，且治疗后腹水中VEGF降低与治疗前比较具有显著性差异。

总之，重组人血管内皮抑制素联合顺铂局部治疗恶性胸腔积液获得了较好的近期疗效和生活质量的改善，且是较安全、可行的手段。抗VEGF治疗为胸水治疗提供了一个新的思路，重组人血管内皮抑制素联合化疗药物胸腔内灌注为恶性胸腔积液治疗提供了一个新的方法。但是，这种研究刚刚起步，治疗恶性胸腔积液尚需积累实践经验，包括它的最适剂量、应用时间、疗程以及与化疗药物的最佳组合等，都还需进一步研究。

[1]王金万，孙 燕，刘永煜，等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[J].中国肺癌杂志，2005，8（4）：283.

[2]袁亚军.胸腔穿刺引流联合岩舒注射液治疗恶性胸腔积液疗效观察[J].中国药房，2007，18（24）：1891.

[3]周际昌主编.实用肿瘤内科学[M].北京：人民卫生出版社，2006：47.

[4]Trotti A，Colevas AD，Setser A，et al.CTCAE v3.0：development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment[J].Semin Radiat Oncol，2003，13（3）：176.

[5]Folkman J.Antiangiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action[J].Exp Cell Res，2006，312（5）：594.

[6]吴 莹，赵 敏，杨 莉，等.内皮抑素基因治疗对癌性腹水抑制效应研究[J].四川大学学报（医学版），2004，35（3）：316.

[7]Kisker O，Becker CM，Prox D，et al.Continuous administration of endostatin by intraperitoneally implanted osmotic pump improves the efficacy and potency of therapy in a mouse xenograft tumor model[J].Cancer Res，2001，61（20）：7669.

[8]Grove CS，Lee YC.Vascular endothelial growth factor：the key mediator in pleural effusion formation[J].Curr Opin Pulm Med，2002，8（4）：294.

[9]何义富，孙玉蓓，陈 健，等.腹腔内应用重组人血管内皮抑制素联合氟尿嘧啶治疗恶性腹水的初步探讨[J].临床肿瘤学杂志，2009，14（3）：252.