坐标定位法协助肿瘤患者合理用药

罗 恒，李玉平，刘明忠

（同济大学附属上海市肺科医院药剂科，上海市 200433）

卫生部于2002年颁布的《医疗机构药事管理暂行规定》中规定“逐步建立临床药师制”，药师要参与临床药物治疗[1]。如今医院药学服务模式也已从以药物为中心转向以患者为中心。肿瘤患者是一类特殊的群体，临床药师应重视对其的药疗监护[2]，但究竟如何对这类患者提供药学服务，每个药师的工作方法和侧重点各有不同，国内尚缺乏完善的可供借鉴的经验。坐标定位法医学上常用来定位体内的病灶或异物，目前未见有用于药学监护的相关报道。笔者借用该方法定位肿瘤患者化疗方案决策时的重要影响因素，全面系统地协助医师为肿瘤患者合理用药。本文谨提供初步的实践经验，以供交流。

1 坐标图的建立及相关因素的解析

以药物的特点为纵坐标、以患者的特点为横坐标形成坐标图；纵横坐标因素中有需要特殊注意的地方，通过该点与其坐标轴垂直划线，线线相交点为用药时需关注点；选药时需关注的点标在上象限，需加强监测和特殊医嘱的点标在下象限。

1.1 纵坐标：药物的特点

1.1.1 药物理化性质。药物理化性质和结构特点不仅影响配伍，而且影响药物体内分布，从而影响疗效和毒副作用。如顺铂的水溶液易水解，但其高氯化物不易水解，因此用药时溶媒和水化治疗宜选用0.9%氯化钠注射液（NS），在减少水解的同时还可以减少不良反应保护肾脏；多西他赛的水溶性比紫杉醇大因而神经毒性比紫杉醇相对较小，周围神经炎患者可以考虑用多西他赛代替紫杉醇；依托泊苷的化疗指数较替尼泊苷高，但替尼泊苷可以通过血脑屏障，对于脑转移患者可以考虑用其代替依托泊苷；表柔比星是多柔比星氨基糖部分C4位置上的羟基由顺式变为反式所得的同分异构体，但等剂量时心脏毒性仅为后者的1/2。

1.1.2 药剂学特点。药剂学包括剂型、制剂特点以及辅料等方面。随着一些新剂型相继问世，这些内容对临床的影响日益突出。如紫杉醇注射液溶媒中含有聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇，前者不仅可以影响药物向组织分布还可以引起严重的过敏反应、周围神经病变等毒性，后者和头孢哌酮等药物合用时可以导致双硫仑反应[3]；紫杉醇脂质体，不仅增加药物的淋巴系统定向性和肿瘤细胞的亲和力，而且增加紫杉醇的水溶性，故其制剂中不再使用这2种物质，预处理时激素用量和毒副反应都相应减少。但脂质体的溶媒只能用5%葡萄糖注射液（GS），否则可能发生聚集。吉西他滨、培美曲塞、长春瑞滨等辅料中含甘露醇，对其过敏者禁用。

1.1.3 药效学特点。药效学内容主要是药物作用机制和效应，包括治疗作用和毒性2方面。疗效方面医师考虑较多，笔者不再赘述，而毒性反应常不能被全面考虑。如伊立替康抑制胆碱酯酶可引起急性胆碱能综合征（与奥沙利铂合用时更明显）[3]，哮喘患者使用时要谨慎；甲氧氯普胺作用于中枢多巴胺受体刺激催乳素释放，引起乳腺组织增生造成乳腺癌患者乳房胀痛和（或）化疗药物疗效下降[4]，禁用于乳腺癌化疗患者；多柔比星与普萘洛尔合用，可以加强抑制线粒体呼吸酶的活性，增加心脏毒性[5]，应避免合用。需要强调的是同类药物不仅疗效不同，毒副作用也可能明显不同，如同是铂类药物，顺铂的耳肾毒性明显，卡铂的骨髓抑制明显，奥沙利铂的外周神经毒性明显。

1.1.4 药动学特点。药动学内容包括药物吸收（非血管内给药时要考虑吸收过程，包括吸收部位和影响因素）、分布（包括血浆蛋白结合率、组织亲和力、组织渗透性等）、代谢（包括是

否代谢、代谢场所和代谢过程尤其是代谢的酶）和排出（排出途径和排泄物的特点）等过程。这些过程不仅影响药物的选择而且影响药物之间的相互作用。如胃内pH＞5影响吉非替尼的吸收，合用抗酸药要谨慎；依托泊苷的血浆蛋白结合率很高应避免与其它血浆蛋白结合率高的药物合用或者合用时要注意减量；红霉素等抑制肝药酶CYP3A4可减少多西他赛在肝脏中代谢，合用时后者要注意减量或者避免合用；培美曲塞主要经肾脏排泄，肾功能不全患者要减量或不用；多西他赛与卡铂联合用药，卡铂清除率比单独用药增加50%，合用时要注意调节卡铂的剂量。

1.2 横坐标：患者的特点

1.2.1 患者的年龄、性别。年龄对药物选择的影响主要是老人和小儿2个特殊群体要使用高效低毒的药物、要注意剂量的调整。从性别来讲，女性的月经期应避免使用可加重出血的药物，男性要特殊关注的是前列腺问题；使用激素类抗肿瘤药物要考虑其对性腺的影响；对于尚有生育需求的人群要考虑对精子和卵子的影响；孕期和哺乳期妇女用药更要权衡利弊。

1.2.2 各组织器官的功能状态。其它药物选择时更多关注的是肝脏和肾脏功能，如肝脏功能不全时不用对肝脏有毒的药物，经肝脏代谢解毒的药物和经肝脏复活的前体药物要注意调节剂量或尽量不用。但抗肿瘤药物的毒性较大，其他脏器的功能也要全面考虑，如心脏功能不全患者蒽环类药物禁用；外周神经病变者慎用普通的紫杉醇注射液、奥沙利铂等药物。

1.2.3 疾病史。肿瘤患者中老年偏多，往往有多种疾病史，这些疾病的病程、治疗经过和治疗结果不同，对机体组织脏器功能的影响不同，药物选择也不同，如长期青光眼不能有效控制的患者视神经可能受损，应避免使用对视神经有毒性的药物；高血压病程长者尤其是控制不好者肾脏功能或代偿功能可能受损，最好避开肾毒性大的药物；糖尿病患者在化疗这一应激状态下可能会出现血糖紊乱，要密切监测，慎用影响血糖的药物。

1.2.4 用药史。药物一方面可引起机体的功能状态发生不同程度的改变，另一方面还可对同时使用的或将要使用的药物产生一定的影响，如使用伊曲康唑后肝药酶CYP3A4活性降低，吉非替尼在肝脏中代谢减少，可能增加毒性反应。培美曲塞与非甾体类消炎药同时使用可能增加肾脏的毒性。这些影响因药物的疗程、剂量和种类而异，一些慢性病患者往往都有长期用药史，要提高警惕。

1.2.5 现病情。患者目前的病情、治疗情况和治疗后的反应也是药物选择时不可忽视的内容，如吉西他滨、紫杉烷类等药物具有放疗增敏作用，同步放化疗可出现严重的、致死性的毒性反应，放疗后1周内禁用，4周内尽量不用。培美曲塞下一疗程的剂量和开始的时间要根据上一疗程药物毒副作用的程度和恢复情况来决定。另外，尽管抗肿瘤药大多按体表面积决定用量，但还有部分患者的血药浓度不在安全有效的范围内，因此必要时可以参考血药浓度监测结果调节剂量；肿瘤细胞耐药情况也是医师决策时的难题，必要时应参考药物敏感性检测结果。

1.2.6 待延伸的横坐标。药物遗传学和药物基因组学研究发现，不同个体DNA虽然仅有1%的差异，但可显著影响个体对治疗药物的敏感性[6]。因此，有人预言药物基因组学应用于临床药学是个体化用药的必然趋势[7]。表观遗传学发现，相同基因表达不同，对肿瘤发生发展和治疗也有不同影响[8]。在药物剂量调节方面近年临床研究发现药物不良反应与疗效有一定相关性，因此有人主张用药物不良反应滴定剂量[9]。这些都为肿瘤个体化治疗提供了一定依据，必要时临床药师可以结合临床监测结果和循证医学结论谨慎建议于医师。

2 具体病例示范

病例1（图1）：男，65岁，非小细胞肺癌Ⅲb期。高血压20年，口服珍菊降压片和氨氯地平治疗，血压控制不理想；耳鸣、前列腺增生和青光眼10余年，治疗不理想；肝肾功能正常。医师拟采用伊立替康+顺铂（顺铂80 mg·m－2+0.9%NS 500 mL；伊立替康60 mg·m－2+0.9%NS 500 mL，第1、8、15天静滴，每4周重复）。对此方案临床药师的意见是：顺铂的肾毒性与单次剂量有关，患者系①老年人加之②高血压病史20年，肾脏的储备功能要比正常人差，顺铂使用量偏大，增加毒副作用的风险；③顺铂使用前后要进行水化治疗，高血压者对此有顾虑；④患者有耳鸣和青光眼病史，顺铂有耳毒性和视神经毒性，最好不用；⑤珍菊降压片中有双氢克尿噻，影响尿酸和电解质排泄，会加重顺铂对二者排泄的影响。综合以上观点，建议该患者采用无顺铂的方案。伊立替康具有抗胆碱酯酶作用，用药后可出现急性胆碱综合征，治疗和再次使用前用阿托品预防。阿托品阻断M受体后，膀胱逼尿肌松弛、膀胱括约肌收缩，加之患者前列腺增生，可导致严重的尿潴留；睫状肌舒张可导致眼压升高，此为该患者的禁忌⑥。根据受体占领学说，受体阻断药只有完全占领剩余受体才能与受体激动药竞争受体发挥作用，而且阻断药与受体的亲和力远高于激动药，这给严重胆碱综合征时阿托品的取舍增加了难度。建议该患者尽量避开伊立替康。

病例2（图2）：女，55岁，非小细胞肺癌Ⅲb期；HBsAg（+），HBeAg（+），糖尿病2年，口服格列齐特和二甲双胍控制良好；肝肾功能正常。医师拟使用吉西他滨+奥沙利铂（吉西他滨1000 mg·m－2+0.9%NS 100 mL，第1、8天；奥沙利铂130 mg·m－2+5%GS 500 mL，第2天，静滴，每21天重复）。药师的意见是：奥沙利铂的溶媒宜用5%GS，患者有糖尿病，⑦要加强血糖的监测，①必要时调整降糖药物剂量；②化疗对机体免疫有一定的损伤，患者HBsAg（+），根据2008年亚太地区肝脏学会（the Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）建议应进行预防性治疗（如拉米夫定0.1 qd）；③④化疗后胃肠道的黏膜也在一定程度上受到损伤，可能影响药物的吸收，使口服降糖药物的剂量调整比较困难，建议医师改用胰岛素控制血糖。建议医师在给药的过程中和给药后要注意检测⑥血细胞计数、肝、肾功能和⑤神经功能。⑤详细嘱托患者不接触冷物，注意保暖。嘱托护士⑥吉西他滨给药时间控制在30～60 min，⑤奥沙利铂滴注时间控制在4～6 h[10]，并密切关注患者生命体征，以减少药物毒性反应。第1疗程结治疗后患者的⑧白细胞最低降至0.8×109·L－1，经重组人粒细胞集落刺激因子治疗后恢复至5.0×109·L－1；给奥沙利铂后第2天起⑨患者一直感觉下肢有轻微麻木；肝肾功能无明显异常。建议医师下一疗程剂量为吉西他滨750 mg·m－2+奥沙利铂100 mg·m－2，用葡萄糖酸钙、硫酸镁和维生素B族预防奥沙利铂的神经毒性[11]，嘱奥沙利铂滴注时间控制在6 h左右，同时加强监测。

3 使用说明

使用坐标定位法应先搞清楚药物和患者的特点：药物的特点以药品说明书上的内容为准，必要时参考《中华人民共和国药典临床用药须知》、循证医学结果以及临床治疗指南和权威文献等；对于患者的特点，药师在参考医师病史同时一定要自己深入临床仔细询问，并结合实际情况具体分析。初学者也可以把这些内容先用简短的文字注释在图旁，然后再归纳总结。

4 讨论

抗肿瘤药毒性大、安全范围窄且效应是药物、机体和肿瘤细胞三者相互作用的结果，加之肿瘤患者多有并发或伴发疾病，使用的药物品种多、相互作用复杂，肿瘤患者合理用药难度大。医师选择药物时考虑更多的是肿瘤类型和分期，对于药物和机体因素常不能全面兼顾，需要具有扎实药学基础的临床药师来协助用药，但复杂繁多的内容也常让药师感到手忙脚乱。坐标定位法能充分发挥药师的专业优势使零散的知识系统化，使纵横交织的知识清晰化，使得影响决策的重要因素一目了然，减少了医师或药师常有的顾此失彼现象，为安全合理用药提供了一定保障，促进了个体化治疗的实现。所建立的坐标图还可作为药师的备忘，减少了药学服务过程中多次反复翻阅病史的情况，或作为用药分析和查房时的简易记录。该方法对于非肿瘤病例也有一定的适用性，尤其是对复杂疑难病例有明显的优势。更为重要的是在建立坐标图的过程中，还能训练药师系统的工作思维，促进系统的知识积累，使药师在潜意识里主动加强职业素质建设，针对性学习专业知识、专业基础知识及其他的相关知识，努力提高工作技巧，如文献检索、沟通技巧、个人亲和力以及团队意识等。不足之处是刚开始使用该方法的时候会感觉工作量大、耗时多，但熟悉以后就会觉得很方便。

坐标定位法是笔者以协助医师用药为切入点的个人工作经验之一，希望能为同行提供一定的参考。另外参与临床的方法和切入点很多，药师可以结合自己的实际情况摸索出适合自己的方法，但不管以什么方式都要充分发挥自己的专业优势，勤于思考、乐于奉献，善于发现问题，并积极主动寻找行之有效的解决办法，努力实现职业的社会价值。

[1]卫生部.国家中医药管理局.医疗机构药事管理暂行规定[Z].2002.

[2]谭永红，曾仁杰，王诗华，等.临床药师应重视肿瘤患者的药疗监护[J].中国药房，2004，15（12）：763.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知（化学药和生物制品卷）[S].北京：人民卫生出版社，2005：491.

[4]王健康，董晓莉.催乳素与乳腺癌的治疗[J].中国药师，2008，11（5）：581.

[5]张艳华，宁 华.抗肿瘤药的配伍与用药安全评价[J].中国医院用药评价与分析，2008，8（1）：12.

[6]邓雨霞，孙新臣.基因多态性影响肿瘤化疗药物疗效或毒性作用的研究进展[J].医学研究生学报，2007，20（3）：305.

[7]许景峰.药物基因组学应用于临床药学是个体化用药的必然趋势[J].药学服务与研究，2009，9（3）：161.

[8]孙树汉.肿瘤的表观遗传学研究[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2008，15（1）：8.

[9]陈志刚，钱晓萍，刘宝瑞.肿瘤化疗药物剂量的个体化滴定[J].肿瘤，2008，28（11）：1012.

[11]娄彦妮，贾立群.奥沙利铂周围神经毒性的发生机制及防治[J].中日友好医院学报，2007，21（4）：250.