7种化疗方案致肿瘤患者贫血及相关因素分析

于芝颖 ，王振江 ，高雅，李玉珍

（1.北京大学人民医院，北京市 100044；2.北京大学药学院，北京市 100038）

贫血是肿瘤患者常见的并发症和化疗不良反应之一。根据欧洲癌症贫血调查组（ECAS）[1]对15367例肿瘤患者进行的研究，发现64.5%的患者发生贫血。肿瘤相关贫血是影响肿瘤患者生存质量和病情预后的重要因素之一[2]。贫血亦可作为一个独立因素与癌症患者的生存期相关[3]，矫正贫血可以改善肿瘤患者的转归[4]。Caro等人通过一项大型荟萃分析证实了血红蛋白（Hbg）水平与肿瘤患者生存期的相关性[5]，患者在接受治疗后发生贫血与不同的治疗措施、化疗方案也有着一定联系[6]。贫血状况与肿瘤分期、患者年龄等的联系已被前人证实过[7]。本次研究通过110例初治卵巢癌和乳腺癌患者化疗前、后的Hbg值及其他条件进行分析，了解7种化疗方案对于初治卵巢癌与乳腺癌患者贫血的发生情况，并进一步分析贫血与其他相关因素间的联系。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 入选条件。2008年5月～2009年2月北京大学人民医院初治的卵巢癌和乳腺癌患者，经过病理确诊，手术记录和病理资料完整者。

1.1.2 剔除条件。在治疗前已处于贫血状态，予以剔除。

1.1.3 年龄分布。首次发病时间从2003年5月到2008年12月，其中卵巢上皮性肿瘤40例，占病例总数的36.4%，均为浆液性；乳腺癌70例，占病例总数的63.6%。年龄分布为（52.3±10.7）岁，其中卵巢癌患者年龄分布为（53.5±10.2）岁，乳腺癌患者年龄分布为（52.7±10.5）岁。

1.2 治疗方案

1.2.1 卵巢癌治疗方案。TC方案：紫杉醇135～175 mg·m－2，卡铂药时曲线下面积（AUC）＝4～6，21 d重复，6～8个疗程；CP方案：环磷酰胺700 mg·m－2，顺铂70 mg·m－2，21 d或28 d一疗程，6～8个疗程；CAP方案：环磷酰胺700 mg·m－2，顺铂70 mg·m－2，多柔比星50～60 mg·m－2，21 d或28 d一疗程，6～8个疗程。

1.2.2 乳腺癌治疗方案。TA方案：多西紫杉醇100 mg·m－2，表柔比星60～70 mg·m－2，21 d一疗程，6～8个疗程；TAC方案：紫杉醇135～175 mg·m－2或多西紫杉醇100 mg·m－2，表柔比星60～70 mg·m－2，环磷酰胺600 mg·m－2，21 d一疗程，6～8个疗程；AC方案：表柔比星60～70 mg·m－2，环磷酰胺600 mg·m－2，21 d一疗程，6～8个疗程；AC-T方案：表柔比星60～70 mg·m－2，环磷酰胺mg·m－2，21 d一疗程，4个疗程后行紫杉醇135～175 mg·m－2，21 d一疗程；CAF方案：表柔比星60～70 mg·m－2，环磷酰胺600 mg·m－2，5-氟尿嘧啶600 mg·m－2，21 d一疗程，6～8个疗程。

1.3 数据收集

（1）临床资料，包括患者年龄、手术时间、范围、病理分期、分级、化疗方案、累积剂量和Hbg。（2）用药资料，包括化疗时间、化疗药物名称、剂量，治疗贫血所用的药品名称、剂量、用药时间。

1.4 观察指标

比较每次化疗前、中、后患者Hbg。

1.5 贫血的判断标准

Hbg＜110.0 g·L－1为贫血标准，并按世界卫生组织（WHO）制定的癌性贫血分级标准[8]分为5级，即0级（Hbg≥110.0 g·L－1）、Ⅰ级（Hbg 95.0～110.0 g·L－1）、Ⅱ级（Hbg 80.0～95.0 g·L－1）、Ⅲ级（Hbg 65.0～80.0 g·L－1）、Ⅳ级（Hbg＜65.0 g·L－1）。

1.6 统计学方法

数据采用SPSS 13.0进行统计分析。根据资料的性质分别采用t检验、χ2检验和Logistic多因素回归分析。

2 结果

2.1 卵巢癌和乳腺癌不同化疗方案贫血发生率及其分级情况

卵巢癌患者共40例，去除化疗前贫血的2例，纳入统计38例，TC方案是卵巢癌的首选方案，病例数为28例，其他常用的治疗方案有CP和CAP，两者病例总和为10例；乳腺癌患者共70例，去除3例化疗前贫血病例，纳入统计67例。不同化疗方案中各级贫血发生例/次统计见表1。

表1 不同化疗方案中各级贫血发生例/次统计Tab 1 Case number of anemia at all levels in different chemotherapy regimes

由表1可见，105例病例中，化疗后发生Ⅰ级贫血194例/次，其中卵巢癌87例/次，乳腺癌107例/次。Ⅱ级贫血55例/次，其中卵巢癌36例/次，乳腺癌19例/次。病例中没有出现3、4级的贫血病例。

2.2 化疗前、后Hbg

将患者化疗前的基础Hbg和化疗后的最低Hbg进行统计，结果见表2。

表2 患者化疗前、后Hbg值比较Tab 2 Comparison of Hbg before and after chemotherapy

2.3 化疗周期中贫血首次出现时间统计

TC方案28例患者中12例（42.9%）在首次化疗后即出现贫血，至8个疗程结束时有18例（64.3%）出现贫血；CP/CAP方案10例首次化疗后有7例（70.0%）出现贫血，至疗程结束时有9例（90.0%）出现贫血。TA方案40例首次化疗后10例（25.0%）出现贫血，至疗程结束时有24例（60.0%）出现贫血；CAF方案7例首次化疗后2例（28.6%）发生贫血，至疗程结束时有3例（42.9%）发生贫血。

2.4 TC方案导致贫血与年龄和分期的Logistic多因素回归分析

以患者贫血（编码1）和不贫血（编码0）为因变量Y，设年龄（以实际年龄编码）和分期（将Ⅰ、Ⅱ期编码1，Ⅲ、Ⅳ期编码2）2个因素分别为X1和X2作为自变量危险因素，进行Logistic多因素回归分析，结果见表3。

表3 TC方案导致贫血与年龄和分期的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis on anemia caused by TC chemotherapy regime to age and stage

由表3可见，TC方案中，年龄与化疗后发生贫血相关性显著，即年龄越大越容易发生贫血。而对于分期的统计，暂时未看出其和化疗后贫血有明确关系。

2.5 TA方案导致贫血与年龄和淋巴转移的Logistic多因素回归分析

以患者贫血（编码1）和不贫血（编码0）为因变量Y，设年龄（以实际年龄编码）和淋巴转移（以实际转移个数编码）2个因素分别为X1和X2作为自变量危险因素，进行Logistic多因素回归分析，结果见表4。

表4 TA方案导致贫血与年龄和淋巴转移的多因素分析Tab 4 Multivariate analysis on anemia caused by TA chemotherapy regime to age and lymphatic metastasis

由表4可见，TA方案中，年龄是影响化疗后贫血重要因素之一，淋巴转移程度也是与其相关的因素，即年龄越大、淋巴转移数目越多的患者越容易发生贫血。

2.6 对化疗导致贫血的治疗

对于贫血的治疗，采用分层次进行。在Hbg极低（低于70～80 g·L－1）[9]时，会采用输血措施，通常采用的方法为输入压积红细胞悬液。多采用中药进行常规治疗，选用药物以生血丸和贞芪扶正为主，基本上每次都会给药。在38例卵巢癌患者中，13例应用生血丸治疗，其次的治疗药物分别为贞芪扶正5例，生血丸联合贞芪扶正5例。乳腺癌主要辅助中药为贞芪扶正28例，生血丸联合贞芪扶正21例，4例单用生血丸治疗。病例中没有采用促红细胞生成素治疗的患者。

3 讨论

3.1 化疗导致的贫血情况

牛津大学的研究者对包括乳腺癌和卵巢癌在内的8种不同类型的肿瘤共41114例患者进行了统计分析，结果表明，肿瘤患者经过1个疗程化疗后有67%的患者存在贫血[10]。本次研究中TC方案贫血发生率为42.9%，TA方案为25.0%，与文献相比贫血发生率较低。Campos等[11]应用CAF方案治疗165例乳腺癌，Ⅰ、Ⅱ级贫血发生率为55.0%，Ⅲ、Ⅳ级贫血发生率为11.0%。本次研究结果发现，CAF方案贫血发生率为28.6%，与文献报道略有不同。

在贫血的程度上，本次研究只发现了Ⅰ、Ⅱ级贫血，未发现Ⅲ、Ⅳ级贫血。虽然有很多患者发生了贫血，但是程度都不是很严重，以轻度贫血为主，这也与文献报道[11]一致。

本次研究还发现，患者接受以铂类制剂为基础的化疗方案（CP/CAP）时，贫血发生率明显较TC方案高，这与前人含铂类制剂化疗易使患者贫血的观点[12]相符。另外，接受TA方案治疗的患者贫血发生率明显较低。

3.2 贫血与化疗次数的关系

英国28个肿瘤研究中心对2719例实体肿瘤患者的研究提示，第1疗程化疗后贫血发生率为17%，至第6疗程高达35%[13]，表明肿瘤贫血发生率是随着治疗周期的增加而增加的。本次研究结果与上述文献的结果相符。在不同的治疗周期中，几乎都能看到本周期首发的贫血病例。同时，对于TC和TA化疗方案的详细分析也可以明显看到，随着化疗周期增加，贫血患者比例不断增加。

3.3 化疗导致贫血的治疗

癌症贫血的治疗中，中药治疗是一个连续的、预防与治疗相结合的过程。香菇多糖[14]、芪贞汤[15]、莪术提取物[16]、升血汤[17]等用于贫血治疗的效果都曾被证实过。研究表明，补肾填精生血法、健脾养胃法、健脾益肾法等均可作为肿瘤相关性贫血的治疗方法。

另外，营养也是关系到贫血是否发生的重要影响因素之一。癌症患者在化疗期间保持充足营养供给，可提高Hbg水平，改善贫血状况。

4 结论

在卵巢癌和乳腺癌治疗中，TC和TA方案是被经常采用的化疗方案。化疗后，患者的Hbg明显较化疗前有所降低。在105例患者中，发生Ⅰ级贫血194例/次，Ⅱ级贫血55例/次。不同化疗方案对患者的贫血发生率有不同的影响。在卵巢癌中，以铂类制剂为基础的化疗较易发生贫血。乳腺癌中的TA方案贫血发生率较低。随着化疗的进行，新发生贫血的患者人数逐渐增加。卵巢癌和乳腺癌化疗后的贫血情况与患者年龄有密切关系，年龄越大越易贫血。对于化疗贫血的治疗，生血丸和贞芪扶正都是常用的中药。

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