瑞芬太尼预处理对体外循环二尖瓣置换术患者围术期心肌的保护作用

岑雁源 汪 飞 易仁合 林秋霞 刘瑞玉

(广东省惠州市中心医院麻醉科 广东惠州 516001)

瑞芬太尼是一种新型超短效阿片类镇痛药，对μ阿片受体有高度选择性，对δ和κ阿片受体选择性较低。Zhang等[1]的研究表明，在大鼠缺血心脏模型中，瑞芬太尼可以模拟缺血预处理(IPC)减轻心脏缺血后损伤，这种作用呈剂量依赖性。但瑞芬太尼预处理对二尖瓣置换术患者心肌缺血再灌注损伤的作用有待进一步探讨。本研究拟观察瑞芬太尼预处理对体外循环二尖瓣置换术病人围术期心肌的保护作用，为降低围术期病人心血管并发症及更合理地选择麻醉用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 择期CPB下MVR患者40例，年龄50～63岁，男29例，女11例，体质量63～92kg，身高161～179cm，体质量指数23～30kg/m2，ASAⅡ微或Ⅲ级。随机分为两组(n=20):瑞芬太尼组(R组)和异丙酚组(P组)。纳入条件:不同时进行其他手术;无陈旧性心梗病史，手术前至少24h无心肌酶增高，射血分数40%～60%，对麻醉药无过敏反应史，术前28d内未应用瑞芬太尼或异丙酚，肝肾功能未见异常，术前未口服优降糖或其他磺酞脉类降糖药物。40例患者中合并糖尿病者5例(R组3例，P组2例)，合并高血压者13例(R组8例，P组5例)，有长期吸烟史15例(R组8例，P组7例)。

1.2 方法 患者入室后常规监测心电图，脉搏氧饱和度、鼻咽温、有创动脉压和呼气未二氧化碳分压，经右颈内静脉置管测CVP。麻醉诱导:静脉注射咪达唑仑0.1mg/kg、异丙酚0.5mg/kg、芬太尼5μg/kg、维库溴铵0.12mg/kg，气管插管后机械通气。麻醉维持:P组靶控输注异丙酚，血浆靶浓度2～3μg/L，静脉输注芬太尼2～3μg/(kg·h);R组关闭主动脉前4μg/(kg·min)的速率静脉输注瑞芬太尼5min，间隔5min后重复给药，共3次。夹闭主动脉后靶控输注异丙酚，血浆靶浓度2～3μg/L，芬太尼2～3μg/(kg·h);术中必要时追加维库溴铵维持肌松。总体循环时间R组(120±27)min、P组(115±39)min;主动脉夹闭时间R组(64±21)min、P组(59±18)min;体外循环最低鼻咽温R组(32.0±1.5)℃、P 组(31.9 ±1.8)℃;术中应用芬太尼总量(μg)R 组(1258±260)μg，P组(1319±312)μg。术毕患者送至ICU，术后24h期间行Holter监测，体温恢复正常，循环稳定即撤除呼吸机并拔除气管导管。分别于切皮前、体外循环(CPB)前、CPB结束时、回ICU后即刻、6、12h记录心率(HR)、平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)、心脏指数(CI)、体循环血管阻力(SVRI)。分别于麻醉诱导前、回ICU后即刻、6、12、24 h采集静脉血，采用全自动生化分析仪测定血清心肌肌钙蛋白I(cTnI)浓度，cTnI浓度检测下限为0.2 ng/mL。记录术后不良事件的发生情况，包括死亡、心肌梗死、心房纤颤、cTnI浓度＞2ng/mL和心肌缺血。术后24h期间 Holter监测提示:ST段压低＞1mm，持续超过1min，则定义为心肌缺血。

1.3 统计学处理 应用SPSS11.5统计软件进行统计学处理，计量资料用均数±标准差表示，组内和组间比较采用重复测量数据的方差分析，计数资料比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者一般情况和术中情况比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组各时点MAP、CVP、HR比较差异无统计学意义(P＞0.05);与T0和P组比较，R组回ICU后各时点较CI高(P＜0.05)，见表1。

表1 两组各时点MAP、CVP、HR、CI和SVRI的比较(n=20，±s)

表1 两组各时点MAP、CVP、HR、CI和SVRI的比较(n=20，±s)

注:与 T0比较，*P＜0.05;与 P 组比较，#P＜0.05

6h 12h MAP(mmHg) P 组 71.0 ±10 72.0 ±9.0 71.0 ±11.0 72.0 ±9.0 74.0 ±8.0 74.0 ±11.02.0 ±9.0 74.0 ±9.0 0.6 ±3.2 9.2 ±3.0指 标 组别 切皮前即刻 CPB前即刻 CPB后即刻 回ICU后即刻R 组 74.0 ±12.0 70.0 ±10.0 71.0 ±10.0 73.0 ±13.0 7 CVP(cmH2O) P 组 10.0 ±2.1 11.2 ±3.4 10.8 ±4.0 9.0 ±1.8 1 R 组 11.4 ±2.5 12.0 ±2.3 12.3 ±4.1 10.5 ±3.0 11.3 ±2.3 10.±3.0 HR(次/min) P 组 62.0 ±9.0 59.0 ±10.0 67.0 ±8.0 60.0 ±11.0 61.0 ±7.0 68.0 ±10.0 R 组 64.0 ±11.0 62.0 ±8.0 69.0 ±10.0 65.0 ±12.0 63.0 ±9.0 66.0 ±11.0 CI(L.min－1m－2) P 组 2.5 ±0.4 2.4 ±0.5 2.6 ±0.5 2.6 ±0.4 2.5 ±0.4 2.5 ±0.5 R 组 2.6 ±0.4 2.6 ±0.7 2.7 ±0.5 2.9 ±0.3*# 2.8 ±0.4*# 2.8 ±0.6*#SVRI(dyn.s.cm－5m －2) P 组 1814.0 ±299.0 1742.0 ±315.0 1742.0 ±341.0 1808.0 ±376.0 1795.0 ±267.0 1823.0 ±410.0 R 组 1765.0 ±343.0 1771.0 ±298.0 1713.0 ±406.0 1784.0 ±333.0 1819.0 ±357.0 1800.0 ±364.0

两组麻醉诱导前cTnI的浓度均低于可检出的下限(0.2ng/mL)，记录数值为0ng/mL。与P组比较，R组回ICU后各时点cTnI浓度降低(P＜0.05)，见表2。

表2 两组回ICU后各时点cTnI浓度的比较(ng/mL，±s)

表2 两组回ICU后各时点cTnI浓度的比较(ng/mL，±s)

注:与 P 组比较，*P＜0.05

组别 n 即刻6h 12h 24h P组20 1.6 ±0.8 2.4 ±2.0 3.0 ±2.2 2.8 ±2.2 R 组 20 0.7 ±0.4* 1.5 ±0.7* 2.1 ±1.4* 1.9 ±1.1*

两组患者术后均无死亡;两组心肌梗死、房颤和心肌缺血的发生率差异无统计学意义(P＞0.05);R组cTnI浓度＞2ng/mL发生率低于P组(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者术后不良事件发生率的比较(%，n=20)

3 讨论

CPB下心内直视手术由于心脏本身病变、麻醉、手术、温度变化、缺血、缺氧、再灌注损伤，均可导致心肌细胞复极异常、功能受损、心肌收缩力下降，出现心功能衰竭、心律失常等确切的心肌损伤，因此本研究选择该类手术患者作为心肌损伤临床模型，有助于直接评价瑞芬太尼预处理对患者心肌的作用。

为了排除非处理因素对统计学结果的干扰，本研究在严格执行纳入条件的同时，对试验对象进行随机分组，在一般资料，术前心功能水平合并症构成比，病史及长期吸烟史情况构成比，主动脉夹闭时间、体外循环时间、人工低温、心脏停跳液情况及术中应用芬太尼总量等非处理因素方面，保证两组的均衡性，本研究结果也证明了这一点。为维持患者血液动力学平稳，根据手术中伤害性刺激强度调节麻醉深度。cTnI是心肌纤维细肌丝上肌钙蛋白复合物的阻滞蛋白质，属心肌结构蛋白，分子量较CK－MB小，且含量丰富，cTnI在其他组织中并不表达，是心肌特有的一种受损调节蛋白，对心肌因缺血、缺氧引起的损伤具有高度特异性和敏感性，是检测心肌损伤的特异性指标[2]。一般情况下，患者血清cTnI浓度＞0.6ng/mL时，则诊断心肌梗死。本研究中，由于存在心脏手术和体外循环因素对心肌的影响，因此诊断术后并发心肌严重损伤时的标准为血清cTnI＞2hg/ml(升高至3倍以上)。Murry等[3]的研究表明，心肌经历一次或多次短暂缺血后，对随后发生的长时间缺血有较好的耐受力，可减轻不可逆组织损伤、减慢ATP消耗速度，减少再灌注期心律失常的发生，从而提出了缺血预适应的概念。缺血预适应现象可能与阿片样物质及受体有关。Schultz等[4]在开胸大鼠的心肌梗死模型研究中发现，静脉注射吗啡可以模仿缺血预处理而具有减少心肌梗死区的作用。Kato等[5]的研究表明，阿片样物质可通过激活阿片受体减轻心肌缺血再灌注损伤。

本研究结果表明，与异丙酚麻醉组比较，瑞芬太尼麻醉组术后血清cTnI浓度＞2ng/mL发生率及术后24h期间血清cTnI浓度水平明显降低，CI显著增加，提示瑞芬太尼预处理明显地减轻了心肌损伤程度，改善了心脏功能，产生明显的心肌保护作用。

瑞芬太尼预处理减轻心肌损伤改善心肌功能，机制与阿片受体有关[6]，瑞芬太尼减轻心肌缺血后损伤是通过心肌上的δ和κ阿片受体，心肌外的μ阿片受体也可能参与了其中的作用。阿片酞类物质不能直接透过心肌细胞膜，只能与心肌细胞膜上的阿片受体相结合，阿片受体属于G蛋白耦联受体，在缺血预处理早期保护阶段，短暂的心肌缺血后启动心脏的自我保护机制，释放触发剂(内源性阿片酞)，与心肌细胞膜上的阿片受体结合，通过Gi蛋白的耦联作用抑制腺苷酸环化酶，使得细胞内环腺苷酸浓度下降，激活一系列蛋白激酶，包括蛋白激酶G、蛋白酪氨酸激酶、丝裂原活化蛋白激酶等，经过蛋白磷酸化作用，激活细胞膜 ATP敏感钾通道，从而减轻缺血损伤。Valtchanova等[7]研究表明，δ、κ阿片受体在IPC中发挥不同的有益作用，δ、κ阿片受体在IPC中产生的作用虽不同，但却通过共同的分子信号转导机制发挥作用。Fryer等[8]研究表明，阿片样物质在大鼠缺血再灌注损伤模型中能产生延迟性心脏保护作用。

综上所述，对体外循环下二尖瓣置换术患者，瑞芬太尼预处理可产生明显的心肌保护作用。

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[8]Fryer RM，Hsu AK，Eells JT，et al.Opioid －induced second window of cardioprotection potential role of mitochondrial kAT channels[J].Circ Res，1999，84:846