昼夜节律失调性睡眠障碍的研究进展

冉茜

良好的睡眠是生长发育、机体恢复、保持心理健康等的需要,但随着现代人生活节奏的加快,睡眠问题也日益增多。据2005年国际睡眠疾病分类第二版(ICSD-Ⅱ),睡眠障碍分为 8类:失眠、睡眠相关呼吸障碍、睡眠过度、昼夜节律失调性睡眠障碍、睡眠行为障碍、睡眠运动障碍、孤立的睡眠症状、其他睡眠障碍[1]。其中,昼夜节律失调性睡眠障碍又可以分为:睡眠时相滞后(delayed sleep phase,DSP)、睡眠时相超前(advanced sleep phase,ASP)、无规则型睡眠-觉醒节律(irregu lar sleepwake cycle)紊乱、时区改变睡眠障碍(jet lag disorder)、轮班工作睡眠障碍(shiftwork disorder)、自激型睡眠-觉醒节律(free-running type)6种类型,常见的是 DSP、ASP和无规则型睡眠-觉醒节律紊乱[2]。

1 DSP

DSP为主睡眠期较传统时间延迟2 h以上,夜间难以入睡、清晨难以苏醒。在没有社会或工作限制的情况下,患者可在2:00～6:00点入睡,10:00～13:00醒来,若强迫在理想作息时间醒来,睡眠时间会逐渐缩短,形成失眠或功能障碍;若能按这种固定的时间入睡、觉醒,同样可以获得稳定的睡眠形式。睡眠脑电图纪录证实,患者的睡眠质量、结构相较常人没有明显差别。多见于中青年人,慢性失眠患者约 10%患有滞后型睡眠,约 40%患者有家族史。

其发病机制可能是:(1)对于夜间光亮刺激太过敏感或是对白天光亮刺激反应性的降低;(2)内源性昼夜节律的延长;(3)per3、clock基因的突变;(4)心理、社会的压力。

目前治疗睡眠节律紊乱的方法主要是时间疗法、光照疗法(light therapy)及褪黑激素疗法。光照疗法有效与否的关键在于刺激量,包括光照的刺激强度和刺激时间。对DSP来说,治疗目的是建立提前的节律周期,为避免延后,在睡前应避免光照。人工光照(特别是 2500～10 000 lux)对改善睡眠-觉醒节律、情绪有效;在清晨给予2 h、2500 lux的光照可使人的体温、睡眠节律提前,目前临床较统一的用法是在 6:00～8:00给予 1～2 h 2000～2500 lux的光照[3]。

褪黑激素是由松果体分泌的“黑暗信号(darkness signal)”,可作为一种内源性授时因子,调节机体某些生理功能的昼夜节律,促进机体进入睡眠状态,夜间分泌增多,清晨或处于光照环境时分泌减少,在恰当时间使用褪黑激素可以改变睡眠周期。Rahman等[4]报道对DSP伴抑郁的患者使用5mg褪黑激素 4周,能显著减轻患者的抑郁症状,并能改善睡眠。Nagtegaal等[5]对 30例患者行安慰剂双盲交叉试验,结果表明给予褪黑激素 5mg可将内源性褪黑激素的分泌时限提前1.5 h,多导睡眠图显示患者的睡眠时间前移,睡眠潜伏期缩短,但睡眠结构不受影响,治疗期间患者晨醒后清晰度显著提高,生活质量得到了改善。

2 ASP

ASP表现为主睡眠期较传统提前,患者在 2:00～5:00苏醒,18:00～21:00入睡。ASP的发病率较低,更好发于中老年人[6]。约有 1%的老年人患有本病,且随着年龄的增长,发病率增加,这与早睡早起的生活方式有关。其发病机制可能是:(1)内源性昼夜节律缩短;(2)视网膜对清晨光照的敏感性增强;(3)Per2基因突变。

对ASP,光照疗法运用得最为广泛,连续 12 d每天 20:00～23:00给予 2 h 4000 lux的光照,不仅能延迟睡眠节律,还能改善睡眠结构,延长快波睡眠的潜伏期,减少 1期睡眠的慢波睡眠,增加 2期睡眠的慢波睡眠[7]。

3 无规则型睡眠-觉醒节律紊乱

此种睡眠障碍表现为睡眠-觉醒节律周期紊乱,睡眠、觉醒相可分为 3个或 3个以上,每段时相持续 1～4 h不等,入睡和苏醒的时间每天都不一样。患者总的睡眠时间累计正常,但是生物钟失调。24 h多导睡眠图记录出现频繁的短睡眠期,睡眠纺锤波减少,非快动眼睡眠(NREM)减少或缺失。好发于住院的老人及伴有痴呆的、长期处于不规则光照环境、社会生活时间不规则的人群。

其发病机制可能与下丘脑视交叉上核(SCN)的损害、振荡系统的输出途径、对致同步因子如光、社会刺激等反应性的下降及神经系统功能障碍如痴呆、脑损伤相关[8]。虽然没有直接证据证明本型与遗传相关,但是遗传因素可能在阿尔茨海默病人的睡眠时相分隔中起了重要作用[9]。

本型治疗目标在于保持夜间睡眠、日间清醒的状态。增加社会活动、体育锻炼;白天尽量处于光照环境、夜间尽量减少光照及声音的刺激[10];每天下午在固定时间小憩,避免白天多次的小睡,有助于获得理想睡眠[11]。中午、下午、傍晚使用 10 000 lux的光照治疗,9:00前避免光照,可达治疗效果[12]。

4 时区改变睡眠障碍

跨时区≥4个时区时,由于内在昼夜节律不能及时随授时因子的变化产生调整,会与所处时区的明暗环境失同步,从而引起时差变化综合征。其中睡眠-觉醒障碍是最主要的症状,表现为入睡困难、睡眠维持困难、白天过度思睡及警觉能力下降等。严重程度取决于跨时区的多少,在老年人症状更明显,所跨时区越多,症状越重。在跨越相等数量的时区时,东向跨时区所成的睡眠-觉醒周期提前型睡眠紊乱比西向跨时区所成周期延后型的症状更严重。

Paul等[13]报道 50 nm的窄光谱光照可诱导节律的提前或滞后,对具有规律睡眠-觉醒周期的研究对象在 23:00～7:00、6:00～8:00给予光照刺激最易导致节律的提前,而在 2:00～3:00给予光照最易导致节律的滞后。当跨越≥5个时区时,褪黑激素的疗效较好,相较东向跨时区而言,褪黑激素对西向跨时区型疗效较差,在起程前几天及到达后的几天连续使用0.5～5mg的褪黑激素,可减轻时差反应。Dean等[14]报道,按标准作息时间表重新设定时相,规范调整节律周期可以治疗时区改变型睡眠障碍。

5 轮班工作睡眠障碍

此型主要表现为思睡或失眠,轮班方式和个人生理节律的不同会影响适应轮班的能力。对北海的 103名轮班石油工人进行调查,发现 24名(23%)患有节律紊乱,相对未患病的轮班人员来说,他们在休息日表现出明显的睡眠质量欠佳及不适[15]。

对夜班人员来说,需要符合工作时间表的睡眠-觉醒节律,由于环境及机体自身的恢复功能,这点很难做到,长此以往会造成睡眠困难。有研究报道,对夜班护士晚间给予 4h、5000 lux或 6 h、3000 lux的光照,减少白天光照刺激(如外出配戴墨镜)后,其在夜间警觉性提高、白天睡眠时间增加;褪黑激素、体温节律的峰值提前了 9 h,证实生理上适应了工作时间表[16]。在睡觉前服用 0.5～10mg褪黑激素可以加强内源性节律与外环境的同步效应,改善睡眠质量及时间[17]。

6 自激型睡眠-觉醒节律

此种睡眠障碍表现为每天入睡、苏醒时间都推迟 1～2h的慢性稳定睡眠模式,源于大脑不能接受外界环境的光暗刺激,故约 50%的盲人患有这种节律紊乱,而视力健康者少患。

对视力正常的人可以在清晨使用光照疗法;褪黑激素治疗的关键在于给药时间是否和人体生物钟相适应。在盲人,9:00服用 3～5 mg的褪黑激素能达到治疗目的,当昼夜节律接近于正常时,可缩减剂量为 0.5mg。授时因子如规律的进餐时间、夜间的温度降低(＜8oC)、清晨的光照及鸟叫声在节律的重建中起重要作用。

生物体内生理活动发生节律性变化,是与外环境周期性变化相适应的结果,主要是受光照即明暗变化的影响。节律性睡眠障碍的确切发病机制虽不完全清楚,但与昼夜节律系统失调、内源性节律系统和外环境失同步有关。对授时因子敏感性的增强、外界环境的影响(如光、噪声、室温过高等)、神经系统疾病(如阿尔茨海默病)、其他(如生活方式、社会压力、年龄、性别)都与昼夜节律失调性睡眠障碍有关。我们相信,随着对昼夜节律研究的深入,将为睡眠障碍等问题提供新的研究方向及更好的解决途径。

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