厄洛替尼单药治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察

符炜 顾丽梅 钱屹崟 徐新才

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的 70%,多数患者确诊时已是晚期。目前以含铂类药物的联合化疗并配合局部放射治疗为主要治疗手段,但细胞毒性化疗药物及放疗均具有明显的不良反应,而老年肺癌患者体质较弱,且往往合并心、脑、肝、肾等脏器慢性基础疾病,对放化疗的耐受性和顺应性较差,这部分老年患者需要使用一些低毒性的治疗方案来延长生存期,提高生活质量[1]。近年来,一个新的药物类别——分子靶向治疗药物应用在恶性肿瘤治疗中,取得确切的疗效且毒性反应低。厄洛替尼是于 2007年3月在中国上市的用于治疗晚期 NSCLC的分子靶向治疗药物,本研究采用厄洛替尼单药治疗 14例老年晚期NSCLC,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本组病例为自 2007年6月至2010年2月收治的 14例老年晚期 NSCLC患者,均经组织学或细胞学证实为Ⅲb～Ⅳ期 NSCLC,年龄 61～82岁,平均(70.42±5.84)岁;男 10例,女 4例;吸烟者 9例,非吸烟者 5例。其中腺癌 4例,鳞癌 10例。根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)[2]至少有 1个可测量的病灶,14例中肺转移 9例,骨转移 6例,脑转移 4例,肝转移 1例,胸腔积液 3例,心包积液 1例。有 2个器官转移 5例,有≥3个器官转移 2例。

所有病例入组时已停止化疗 3周以上,且预计存活时间≥2月。根据美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分标准,0～1分9例,2～3分 5例。血象、肝肾功能基本正常:白细胞计数(WBC)≥3.5×109/L,血小板(PLT)≥90×109/L;胆红素 ＜正常上限的 1.5倍,谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)＜正常上限的 2倍;肌酐清除率 ＜45ml/min,无其他严重潜在性疾患。治疗期间不接受其他抗肿瘤治疗,包括细胞毒药物、免疫药物及放疗。

1.2 治疗方法 入组后患者口服厄洛替尼 150mg/d,至少在进食前 1h或进食后 2 h服用,持续用药直至病情进展或出现不能耐受的毒性反应。

1.3 客观疗效及不良反应的评价标准用药前(基线时)进行头及胸部 CT、腹部超声、骨扫描、血常规、肝肾功能等检查。用药后 4周、8周对可测量病灶进行复查以评价近期疗效。用药 8周后每 2月重复检查 1次,直至疾病进展。

近期疗效:按照 WHO(1981年)实体瘤统一评定标准分为:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)。以 CR+PR计算有效率(RR);以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。疾病进展时间(TTP):从首次用药至病情进展或有新病灶出现的时间;生存期(OS):指患者首次用药到任何原因死亡的时间或末次随访时间。随访从治疗开始到疾病进展或患者死亡,末次随访截止时间为 2010年2月15日。不良反应:依据美国国家癌症研究院(NCI)指定的毒性评价分级标准分为 0～Ⅳ度。

1.4 统计学处理 运用 SPSS 13.0统计软件,以 Kaplan Meier统计中位疾病进展时间(MTTP)和中位生存时间(MST)。2组间比较采用卡方检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 14例均可评价近期疗效,无 CR者,PR 4例,SD 4例,PD 6例,RR为 28.57%,DCR为57.14%。其中腺癌患者 DCR为 75%(3/4),鳞癌患者DCR为 50%(5/10),两者差异无统计学意义(P＞0.05);男性患者 DCR为 60%(6/10),女性患者 DCR为 50%(2/4),两者差异无统计学意义(P＞0.05);吸烟患者 DCR为 55.56%(5/9),非吸烟患者DCR为 60%(3/5),两者差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 症状改善情况 14例中,症状改善和生活质量提高的有 10例,症状改善率为 71.43%。主要表现为咳嗽、气促、胸闷好转,以及疼痛、乏力感减轻和 ECOG标准体力状态改善。肿瘤相关症状改善出现时间最短 3 d,最长 3周,中位症状缓解时间 10 d。8例 PR和 SD患者中均出现比较显著的症状改善和生活质量提高(100%),6例PD患者中有2例(33.33%)出现不同程度的改善,差异有统计学意义(P＜0.05),提示症状改善率与 DCR相关。

2.3 TTP和 OS 至随访截止时间,本组病例无失访者。治疗组 MTTP为 5.1月;MST为 8.2月,OS最短 3月、最长 16月;1年生存率为 28.57%。

2.4 不良反应 主要不良反应为皮疹(9/14),表现为鼻翼两侧及背部痤疮样皮疹,8例 PR、SD患者和 1例 PD患者可见皮疹,其中 8例为Ⅰ ～Ⅱ度,1例 PR患者皮疹为Ⅲ度,经过对症处理后好转,未减量及停药。其次为腹泻(3/14)、皮肤干燥(3/14)、厌食(3/14)、口腔黏膜炎(2/14)、ALT升高(1/14),多为Ⅰ ～Ⅱ度不良反应,给予对症治疗后好转。无1例发生间质性肺炎,无药物相关性死亡。

3 讨论

随着人类寿命的延长和肺癌发病率的升高,全球老年人肺癌的发病率和死亡率逐渐上升,据报道,＞30%的肺癌发生于老年人,且 ＞80%的老年肺癌为NSCLC。目前晚期NSCLC的治疗手段仍有限,而针对老年患者往往以最佳支持治疗为主,国外的数据已证明晚期肺癌如果不进行有效的药物治疗而仅给予最佳支持治疗,基本不可能自行缓解,生存期短[3]。近年来,随着对肿瘤发生发展的分子机制的研究和进展,分子靶向药物在恶性肿瘤治疗中的地位日益重要,此类药物是在肿瘤细胞的细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点,促使肿瘤细胞凋亡,而对正常细胞的杀伤力较小,因此在产生抗肿瘤作用同时不良反应相对较轻,患者能很好耐受[4]。

厄洛替尼是一种新型的口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,与细胞质内位于HER 1/表皮生长因子受体(EGFR)分子的酪氨酸激酶结构区的三磷酸腺苷(ATP)特异性结合。通过抑制 ATP与HER 1/EGFR的结合,有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信号传导,从而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移,降低肿瘤细胞黏附能力,促进肿瘤细胞凋亡,增强对化疗的敏感度,从而延长肿瘤患者生存期。药学研究显示本品口服后 60%被吸收[5],生物利用度良好,半衰期约 36 h,患者的年龄、体质量、性别与药物的清除速率无显著关系。国外的临床试验及国内的研究均表明,厄洛替尼能显著延长患者生存时间,能较好的改善气急、咳嗽、疼痛、乏力等症状[6-7]。

基于厄洛替尼的用药方便(可以在家服药、门诊随访治疗)、特异性高、症状缓解迅速、不良反应轻等特点,本研究将其应用于老年NSCLC患者,观察其疗效和安全性。研究结果表明,厄洛替尼单药治疗老年晚期 NSCLC有效率为28.57%,DCR为 57.14%,MTTP为 5.1月,MST为 8.2月,与国内外相关报道相仿。本组研究发现肿瘤控制率与性别、病理及是否吸烟无明显相关,这与BR21临床研究提示厄洛替尼对亚洲女性不吸烟的腺癌患者效果较好有一定偏差[6],可能与本组样本量偏小相关;但也有报道认为男性肺鳞癌患者同样可以从厄洛替尼中获得明显的生存收益[8-9],与本组结果相一致,因此临床上对男性、有吸烟史、鳞癌患者仍可以考虑应用厄洛替尼来进行治疗。

在改善患者临床症状上,本研究显示改善率为 71.43%,即使 2例 PD患者也得到了不同程度的改善,其中以咳嗽、气促、疼痛的缓解较显著,同时患者的体能状况好转,生活质量提高。在安全性方面,本组观察到的不良反应主要为皮疹和腹泻,但无因不良反应需停药者。4例PR、SD患者均出现了Ⅰ ～Ⅲ度皮疹,但 6例 PD患者中仅 1例有Ⅰ度皮疹,既往的一些临床研究也提示有皮疹者与肿瘤控制及生存期相关,但是其机制尚不明确[6,10-11]。

肺癌的个体化治疗一直是肺癌研究的重点和趋势,老年晚期 NSCLC患者的生存期不长,因此选择有效、方便、耐受性好的治疗方法十分重要。本组应用厄洛替尼单药治疗老年晚期NSCLC患者安全、有效、依从性好,值得在临床上开展进一步应用研究。

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