马尾损伤的基础研究进展

王昕辉，易红蕾

人类胚胎发育过程中脊髓的生长速度低于脊柱，导致脊髓下部与脊柱的相应关系不一致，腰骶尾部的神经根在未合成脊神经穿出相应的椎间孔之前，在椎管几乎垂直下降，这些神经根在脊髓圆锥的下端，围绕终丝，集聚成束，形似马尾，故称马尾（cauda equina）。马尾损害临床较为常见，大多是由于各种先天或后天的原因致腰椎管绝对或相对狭窄，压迫马尾神经容易产生一系列神经功能障碍，主要表现为肛门会阴部及下肢出现异感、烧灼样痛，重者可发生排尿排便障碍，给患者带来极大的不便。据报道，因腰椎间盘突出症致马尾综合征者为5.4%～10.6%，占手术治疗腰椎间盘突出症和腰椎管狭窄症的9.3%[1]。而目前对马尾损伤的功能恢复远差于周围神经的病因尚不明了，对手术减压治疗效果仍缺乏明确的判断。现就马尾损伤的发病机理的有关基础研究进展作一综述。

1 动物模型的制作

为了解释马尾受损的症状的病理生理改变，学者设计了很多动物模型，多为猪和狗。因为狗的脊髓终于L6~L7椎体水平，猪的脊髓终于第二尾椎水平。它们的马尾神经浸泡在脑脊液中，微血管供应和人类相似。Delamarter切除狗的第6、7腰椎椎板，用宽约2.8 mm尼龙带，环形压迫于第7腰椎的硬膜，使犬的椎管面积狭窄25%、50%、75%进行分级压迫。后来Olmarker改用柔韧的外科薄膜气囊制成模型，将压缩气体通过管道注入，压迫猪的硬膜囊，这样可以知道精确的压力水平。Mao等报道了用两个气囊制成双节段慢性压迫狗的硬膜形成狭窄的模型，还有人用显微血管夹、银线结扎造成神经根损伤。除此之外，有人用老鼠做模型，设计对照组，一组部分切除L5～L6水平椎板，从L5椎板下快速插入导管，给气囊充气1 ml，压迫30 min，另一组插入1根1 mm厚、6～10 mm长、2～3 mm宽的硅胶管形成持续压迫。Kawakami和Tamaki等基于此进行腰椎管内神经传递素的形态学、数量上的变化的研究。但是所有动物模型均需切除椎板，与临床发病的慢性压迫有一定出入，仍有待于进一步改进。

2 血管活性物质及其它免疫化学介质测定

最近几年，对马尾受压后血管活性物质及免疫化学介质的测定的文献较多，显示这些物质都参与了形成马尾损伤的症状。

2.1 5-羟色胺 作为一种神经递质，能通过位于不同水平的疼痛信号传递系统的多个受体亚型调节痛觉阈值，且能介导感觉神经末梢的传递，其中2A受体能介导内皮细胞依赖的神经根调节血管舒缩。Sekiguchi等[2]通过动物实验对比分析椎管内有无压迫情况下神经根血管直径和血流的改变，结果显示5-羟色胺对正常神经根有血管舒张作用，对受压迫动物模型神经根，无论压迫有无去除，均有血管收缩和血流减少的作用，提示神经根压迫机械作用导致的疼痛不及5-羟色胺所致微血管内皮细胞收缩引起的持续性血流减少。

2.2 前列腺素E1 作为血管活性物质之一，能延长腰椎管狭窄所致间歇性跋行患者的行走距离和时间。Konno等[3]通过体外动物实验造成马尾综合征时，对动物下肢肌肉动作电位（MAP）、神经传导速度（NCV）进行检测，结果显示静脉注射PGEI达到一定浓度后对NCV的减慢有防治作用，但对MAP改善作用不明显;提示PGE1活性减低有助于早期CES诊断。有研究表明，前列腺素E1可以依靠其增强血流的作用改善血管功能和/或血液流变学状态来持续发挥作用。还有研究表明,前列腺素E1可以使糖尿病大鼠降低神经Na+-K+-ATP酶活性恢复到正常水平[4]，这也会对维持神经功能起一定的作用。

2.3 热休克蛋白70（HSP70） 是创伤、感染、缺氧等应激情况下体内合成的重要免疫反应性物质。体外实验发现，急性马尾神经压迫后轴突受压处热休克蛋白70表达迅速上调，2 d后在马尾背侧神经节处可见到类似反应[5]。Hoang等[6]在体外实验模拟临床马尾神经受损出现的自主神经和运动神经元障碍，经荧光标记免疫组化法测定ACES后传出的副交感神经元和运动神经元坏死情况，结果显示副交感神经元中乙酞胆碱转移酶 （ChAT）表达减少幅度明显大于运动神经元，同时这两类神经元均发生了程度不同的细胞凋亡;故提出早期应用神经蛋白对ACES有治疗作用。

有人以狗为对象制成多节段马尾受压模型，通过免疫化学荧光法，压迫5 d后在低位腰椎及骶节发现NOS（一氧化氮合酶）-IR阳性神经元有明显变化[7]。在上位腰椎中间带和腹侧角分散很少量阳性神经元，而近尾部的NOS-IR阳性数目明显增加，一直延续到骶节中间带的侧角（LVⅡ），而且占据了腹侧角的外侧及腹侧的大部分区域（LVⅢ），在S1～S3节腹侧角、背侧的灰质接合处，也松散的分散了几乎同样多点线状的NOS-IR神经元。很明确的，在S1～S3节段，在欧氏神经核周围也出现了小号、中号的NOS-IR神经元。而这些部位通常是没有的。这表明点线状非体细胞NOS-IR神经元活跃在腹侧角和中间带的小神经核周围。这些发现表明受压后含有NOS神经元的激活导致了马尾损伤。

3 诱发电位

20世纪70年代以来，体感诱发电位广泛应用于临床和实验研究，被认为是一种比较敏感、无创的检查方法。体感诱发电位的改变一般发生于神经组织形态学和肢体功能改变之前，马尾神经损害时，体感诱发电位潜伏期和波幅的变化有助于判断马尾神经损害的程度及神经功能恢复情况。Schonstrom等[8]建立相当成熟的马尾神经压迫动物模型，应用逐渐增大的气囊或逐步拧人的压迫物模仿马尾神经受压，研究结果说明椎管内压力有一临界值，在临界值以下马尾神经电生理表现无明显增长，一旦超过临界值，马尾神经传导速度明显下降。Schmid等[9]对正常人与神经元性尿失禁患者尿流动力学、逼尿肌传出神经通路诱发电位引起的刺激压力曲线进行比较，结果显示不完全马尾病变患者的中枢潜伏期正常，但外周潜伏期明显延长，两者之比<3.4，证明有神经损伤；完全马尾病变患者的中枢和外周潜伏期均不能诱发逼尿肌收缩。Adamova等[10]测试人体比目鱼肌、胫前肌、足展肌诱发肌电图，结果表明椎管狭窄患者运动踏车试验后比目鱼肌、胫前肌运动神经元诱发电位潜伏期变化绝对值虽轻度减小，但其指示神经潜在损伤的差异有明显的统计学意义。这表明诱发电位检查提示早期下肢运动神经元有一定的变化，可对CES早期诊断带来帮助。

4 马尾神经的营养来源

马尾神经同外周神经一样，持续有效的供氧和供能才能发挥其正常的生理功能，对马尾神经的任何慢性压迫，都将影响马尾神经的营养摄取，从而导致神经功能障碍。但是究竟是哪个方面起主要作用呢？1990年，Rydevik等[11]应用3H-甲基葡萄糖分别注入猪的血液和脑脊液中研究其正常情况下马尾神经和外周神经营养来源时发现，马尾神经的营养来源中脑脊液来源占58%,而血供仅占35%。在外周神经,血供来源的营养却达95%。但是在病理受压的情况下，马尾神经的营养来源又会有什么样的改变呢？Olmarker等[12]应用上述方法研究了不同压迫程度对马尾神经血液循环来源营养的影响，他选择压迫时间为30 min，结果发现，当压力为5～10 mmHg时，马尾神经自血循环摄取的营养减少，当压力为10 mmHg时，这种减少更加明显，且其改变程度呈压力依赖性，即随压力的升高，马尾神经的营养障碍愈加显著。同时作者还研究了不同压迫发生速度对马尾神经摄取血供来源营养的影响，结果发现，急性压迫较慢性压迫对马尾神经摄取血供营养的影响更加显著。该作者研究了不同程度马尾神经压迫对血供来源营养的影响。国内李长青等[13]对不同程度腰椎椎管狭窄对脑脊液循环营养来源的影响进行探讨，研究发现，马尾神经自脑脊液循环营养来源的障碍主要发生在狭窄段及狭窄以远，而且狭窄段的营养障碍随压迫程度的增加而增加，这一结果提示腰椎管狭窄段及其以远可能存在着脑脊液循环的障碍，而且脑脊液循环障碍随狭窄程度的增加愈加明显。这似乎可解释马尾损伤较周围神经恢复慢，但其营养来源中的哪个因素在病理状态下受损占主导地位，仍未得而知。

5 压迫范围及程度等因素

马尾损伤往往不局限于一个节段，压迫程度、时间长短等都能影响马尾损伤的恢复。早在1990年，Delamarter等[14]用环带缩窄法压迫犬的马尾神经使椎管分别狭窄25%、50%和75%,发现随着狭窄程度增加,逐步出现感觉、运动异常。Olmarker的实验证实10 mmHg的压力双节段压迫马尾神经2 h可使肌肉动作电位减少26%±12%。单节段压迫在此水平肌肉动作电位无变化。Takahashi等[15]研究双节段压迫两个压迫点间神经组织内的血流时发现10 mmHg压迫时两个压迫点间的血流减少64%，30 mmHg压迫时减少85%。国内张海鸿等[16]用25%环带缩窄法造成单、双节段腰椎管狭窄，观察脊髓体感诱发电位SEPs（spinal eoked potentials）潜伏期变化和球海绵体肌反射 BCRL（bulbocavernosus reflexes）潜伏期变化。结果显示单节段狭窄组未发现明显的运动功能障碍，仅术后1 h出现SEPs和BCRL潜伏期轻度延长。而双节段狭窄组出现轻度的运动功能障碍。术后1 h、1个月时SEPs和BCRL潜伏期均比单节段狭窄组延长。这是因为双节段狭窄组不仅多了一个狭窄部的损害,而且两狭窄部之间的马尾神经也出现了轻度脱髓鞘现象和小静脉扩张、瘀血。如此得到类似的结论，马尾损伤因压迫节段、压迫程度的严重而逐渐加重。这已达成共识。

6 前角细胞的凋亡

关于细胞凋亡的研究主要集中在发育与退变的肿瘤学、免疫学、血液病学等领域，并取得了很大的进展。与此同时，神经损伤对胞体的影响，尽管损伤部位是轴突的部分，但可波及相关的神经元胞体。一般认为神经损伤后，相应的神经元会出现溃变、死亡或在短期退变后再恢复正常。文献认为两种因素对胞体的影响最大，一是生物体的年龄，二是损伤部位与胞体的关系，损伤部位越接近胞体，对胞体的影响越大[17]。国内史建刚等[18]实验结果发现，家兔的马尾神经受压后出现CES，各个时间段骶髓H-E染色其前角细胞均有凋亡的形态学改变，主要在发病后1/2~3 d的时段里大量出现，大多胞膜完整，细胞发生染色质凝集，同时也可见到个别细胞肿胀。提示压迫马尾神经致CES的动物其骶髓前角细胞的溃变不仅有凋亡机制，也有炎性等原因导致。其可能原因是马尾神经的急性损伤继发反应致使神经组织 （神经纤维、神经内血管）发生广泛的水肿等系列病理变化。压迫神经纤维可造成神经纤维华勒变性和脱髓鞘。血管受压屈曲、狭窄，特别是压迫小静脉造成淤血，将引起毛细血管逆行淤积，发生组织缺血、缺氧、炎症反应。而缺血、压迫造成毛细血管通透性升高，使液体和大分子物质进入神经组织，发生离子失衡轴浆分离、液压升高，液压升高反过来又加重神经内血管受压。这一恶性循环导致压迫部位在短时间内严重受阻，这种急性阻滞难以代偿，继而发生逆行反馈，致使前角细胞发生凋亡。

目前对马尾损伤其发病机理尚未取得突破性进展，其临床减压手术效果亦不乐观。这值得我们继续在基础领域做进一步的工作以指导临床。

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