氯氮平50年

宋立升 陈美娟 江开达

氯氮平50年

宋立升 陈美娟 江开达

上个世纪后半叶，有两种抗精神病药物的发现对精神病治疗学的发展起着里程碑作用。一种药物是20世纪50年代初在法国发现的“氯丙嗪”；另一种就是1958年由瑞士科学家发明的“氯氮平”。与氯丙嗪的经历不同，氯氮平自发明直至被批准上市，对粒细胞缺乏致死的恐慌，对抗精神病药物治疗机制存在争议，对医药公司垄断谋利的谴责等，其发展历史比其他的抗精神病药物都要曲折漫长。氯氮平曾不只一次的被停止使用，但是又不止一次的重新回到人们的面前，原因是氯氮平确实对难治性精神分裂症有肯定的疗效。

1 氯氮平的研发历史

1958年，瑞士药厂Wander AG基于抗抑郁药丙咪嗪的化学结构研发了一组新型三环类化合物，当初的描述是“具有精神抑制作用的三环类抗抑郁剂”。氯氮平作为其中之一的化合物，在1959年被正式命名，1960年8月在瑞士被成功申请专利。最初的研究颇具戏剧性，实验室和动物实验均发现，尽管氯氮平与氯丙嗪的作用很相似，但是二者在两个方面存在不同，首先氯氮平不会引起肌肉僵住，其次，氯氮平在动物模型中提示能提高疼痛的阈值，研究人员对此充满好奇，开始将氯氮平引入人体实验。事实上，动物实验发现的提高疼痛阈值的结果，只是因为氯氮平引起的流涎过多造成动物口腔电极短路的意外结果，假如当初研究人员知道这一真相的话，氯氮平的研究可能也就此终结了［1，2］。

与氯丙嗪的迅速推广相比，氯氮平最初受到更多的是质疑。在20世纪60年代早期，锥体外系反应一度被广泛认为是抗精神病的作用机理。锥体外系不良反应越重，抗精神病作用就越强。Hippius在他的研究报告中这样描述：“我们惊讶的发现氯氮平和其他的抗精神病药物如此的不同，他不产生锥体外系反应却有如此强的抗精神病作用。在那个时代，关于抗精神病药物作用机制的教条就是产生锥体外系反应［1］。”正因为受这种观点的影响，整个60年代氯氮平都没有被广泛的接受。但山度士公司（Sandoz)并未放弃，继续积极推动氯氮平在欧洲的相关临床试验。到1969年末，欧洲约有2 200个精神分裂症患者使用过氯氮平治疗。最终氯氮平1972年以商品命“Leponex”在瑞士和澳大利亚上市，随后1974年在西德、1975年在芬兰先后上市。直到70年代早期，山度士公司开始逐步在美国进行相关的临床试验。

2 芬兰事件的影响

氯氮平大量使用的增长势头在1975年突然终止。在1975年9月27日的《The Lancet》杂志上［3］，芬兰的科学家们报道“氯氮平在芬兰上市4个月后，18例患者服用氯氮平后出现了一种或多种的严重的血液系统疾病，其中9例死亡。16例患者中（8例男性)出现了粒细胞缺乏。粒细胞缺乏的原因是由于骨髓造血粒细胞功能被抑制而产生的”。芬兰政府随后宣布停用氯氮平，其他的欧洲国家也于1975年7月28日前先后宣布停用。

芬兰的死亡病例报告让整个精神医学界感到震惊。在1974年，也就是在此病例报告前的一年之内，并无氯氮平使用致粒细胞缺乏的相关文献报告。随着这件事的发生，人们开始重新调查先前的研究报告。事实上在当时世界范围内，关于抗精神病药所引起粒细胞缺乏的发生率尚不明确。美国的学者Shopsin等［4］报道了世界范围内粒细胞缺乏的发生率，氯氮平组0.3%，氯丙嗪组0.1%～1%，两者类似。其他的研究也有类似的报告。回顾1976年前的所有病例，Anderman和Griffi报告了抗精神病药物所致的粒细胞缺乏的发生率为0.004‰～6.8‰，而氯氮平组约0.1‰～7.09‰。根据上述的数据，除了芬兰的相关报告，全球范围内关于氯丙嗪和氯氮平的治疗所致粒细胞缺乏的发生率并无显著差异。

1977年由山度士公司组织研究者等对芬兰病例进行了深入分析，发现粒细胞减少在所有服用氯氮平患者的早期3个月内均存在，表现可能并不严重。所有死亡病例的死亡原因都与粒细胞减少后的继发感染有关。研究者还调查了16例患者中的15例的六代亲属，没有发现粒细胞减少与有关基因的相关性，也没有发现环境、药物的杂质、药物剂型等因素与粒细胞减少有关。芬兰事件的意义在于唤起人们对氯氮平药物治疗安全性的重视。Amsler等［5］建议氯氮平患者在最初的18周内每周检测血象尤其是白细胞变化。Anderman与Griffith［6］重申了Amsler的建议，报告了世界范围内从1975年8月至1976年8月的14例粒细胞缺乏的患者病例，其中4例最终死亡。每个死亡病例都是由于粒细胞减少没有被及时发现。

3 重获推广的艰难历程

虽然在美国食品与药品监督管理局（FDA)对于粒细胞缺乏的报告表现出了高度的关注，但没有一味的恐慌和叫停相关的发展计划。然而，1976年山度士公司在瑞士的总部中止了世界范围的氯氮平后续研发计划。因为当时认为氯氮平有致死的危险性，所有的临床R&D（新药研发和发展项目)研究都被终止。FDA并不限制医师对一些新发的患者通过山度士公司获得氯氮平进行治疗。换句话说，氯氮平是与众不同的，或许能给一些难治性的患者提供相应的帮助。

1976年到1982年，患者的需求逐渐改变了氯氮平运用的现状。氯氮平的支持者取得意料之外的进展。Leber［7］分析了氯氮平和猝死的相关性，认为抗精神病药物与猝死关系和原因至今仍不明确。Leber的观点虽然不代表FDA官方，但是他的观点令人很容易对芬兰的案例产生新的思考。1982年，山度士公司重新启动氯氮平的研究。

氯氮平的特殊性在于风险和疗效是共存的。首要的危险因素粒细胞缺乏比其他的抗精神病药物更为严重，但是可以通过早期的血象监测加以解决。它的优势在于没有锥体外系不良反应并对其他药物治疗无效的精神分裂症患者有效。基于上述的情况，FDA列出了氯氮平进行新药上市申请需要解决的问题：①证明氯氮平能够治疗难治性的患者，②证明氯氮平比其他传统的抗精神病药物更有优势。氯氮平研究项目最终于1984年在美国的16个中心同时展开，这是十年以来最具意义的抗精神病药物的临床治疗研究。由Honigfeld负责整个研究的设计，组织，执行和监控，其核心的研究中心在Kane所在的Hillside医学研究中心。在每个中心都将严格按照入组标准选择20个志愿者入组。该项研究为期6周的氯氮平和氯丙嗪的双盲对照研究，需要每周评估精神症状、社会功能、行为状态和锥体外系反应，随时监测躯体方面的异常变化，如癫痫发作和粒细胞缺乏。研究结果表明，氯氮平组在第1周末就表现出显著的疗效优势，氯丙嗪组在2、3周后开始出现疗效；而氯氮平组则从3周到6周末始终保持疗效上升的趋势。氯氮平不仅在阳性症状方面优势明显，在阴性症状的改善方面也取得了前所未见的疗效。事实上，氯氮平对整个精神分裂症症状群的改善作用是其他抗精神病药物不能企及的。氯氮平表现出了不仅仅是卓越的抗精神病疗效，而且表现了广泛的症状谱。Kane等［8］所进行的这项具有里程碑意义的研究结果于1988年发表。虽然FDA的审批需要至少两项权威的研究结果支持。由于该项研究结果是如此的不容置疑，以至于FDA也认同Claghorn等［9］的研究结果。

4 氯氮平监管系统的建立

毫无疑问，在精神病治疗学领域氯氮平取得了里程碑的成功。1989年FDA正式批准氯氮平治疗难治性精神分裂症，但是几乎同时又陷入了另一场也许是更大的麻烦之中。

FDA一直从保障公众健康的角度，对氯氮平可能导致粒细胞缺乏保持了持久的关注。欧洲国家的医疗模式是以国家为主体，在政府主导的健康系统下每个独立的医师都有权利对氯氮平的服用者定期加以监测。而在美国，每个州的医疗是高度分散的，不存在国家的统一协调监管。这也使得每个服用氯氮平的患者如果严格按照相关要求监测血象变得相当困难。但是FDA坚持必须实施监测措施，避免芬兰事件的悲剧重演。

为了应对分散的美国医疗系统，山度士公司创建一项“氯氮平病人管理系统”（Clozaril Patient Management System，CPMS)。CPMS主要包含二个内容：一个家庭健康服务公司（Caremark Homecare)来负责分发氯氮平；一个生物实验室（Roche Biomedical Laboratories)负责血标本的采集和分析，Caremark会负责每周将服用氯氮平患者的血液标本送至遍及美国的Roche实验室，白细胞计数结果后再返回给Caremark。Caremark在美国的氯氮平分配上扮演核心的角色，如果白细胞计数正常，Caremark将把下一周的氯氮平送至患者手中。如此周而复始，患者没有其他的渠道可以获得氯氮平。虽然CPMS的提出完全是为了氯氮平能够获得美国FDA的审批，但是通过这样一个药物分配和安全性监测的系统，氯氮平的使用有效地将美国的医疗系统整合起来。

氯氮平于1990年2月终于在美国上市，药品的市场保护期持续到1994年。它的定价是非常昂贵的。氯氮平离开山度士公司的仓库时表面上是没有定价的，自然也就无从考量销售利润。根据完成拜访次数和血标本数量与Caremark结算。每个患者每周要花费172美金，每年要花费8 900美金。作为每日氯氮平标准剂量400 mg～500 mg的患者，只有4 150美金是其真正的药费支出，其余部分都是CPMS系统支付。每个州的患者家庭都不得不为此付出高昂的药费，因此超出了全民医疗保障和私人医疗保险支付的范畴［10］。

5 “非经典”抗精神病药物时代

氯氮平打破了以往传统的药物的作用机制，开启了非经典抗精神病药物的时代，氯氮平的成功促使其他的药厂纷纷研制新一代的非经典抗精神病药物。1990年代，氨磺必利、利培酮、奥氮平、奎硫平、阿立哌唑、齐拉西酮等相继问世。非经典药物广泛进入临床使用已有十余年的历史，2009年《The Lancet》杂志的一篇非制药公司资助的文章很值得一读。该文对150项双盲对照研究做了荟萃分析，涉及21 533例患者，比较了经典与非经典药物在整体疗效、阳性症状、阴性症状、抑郁症状、复发率、生活质量、锥体外系不良反应、体重增加以及过度镇静等。分析结果表明，仅4种非经典药物的总体疗效优于经典药物，按效应值（Hedges估计值g)由大到小排序，分别为氯氮平（-0.52)、氨磺必利（-0.31)、奥氮平（-0.28)和利培酮（-0.13)［11］。也有学者认为应当放弃“非经典”这一模糊的概念，因为无论从整体疗效、作用谱、不良反应等方面，“非经典”药物并不是一组同质性的药物，但从总体疗效来看，除氯氮平外，其他所谓“非经典”药物并没有表现突出的疗效［12］。

6 小结

氯氮平推动了20世纪70年代～80年代精神疾病药物研发的发展。氯氮平的发展史给后来的非经典抗精神病药物做出了参考和借鉴。氯氮平仍是当今唯一经过证明疗效优于氯丙嗪的药物。氯氮平50年的曲折，也体现出精神疾病药物治疗学发展的艰难。或许人们还在满足于上世纪七八十年代抗精神病药物研究所取得的进步，近年来关于非经典抗精神病药物的研发收效甚微。在现今的精神病患者中，还存在大量症状控制不佳、药物疗效不显著以及承受不良反应的困扰，因此，近些年氯氮平再度受到临床的重视。国外一些医药研发机构均在积极开发氯氮平的新剂型，推出了一种氯氮平口腔速崩片（商品名Fazoclo)，通过口腔粘膜吸收直接进入血液循环，从而避免了对肝脏的“首过效应”。此外，氯氮平长效控释片、透皮贴膜剂和纳米颗粒剂等新型制剂也已处在临床试验阶段。针对氯氮平可致粒细胞减少的不良反应问题，通过基因测试技术已经解决了对氯氮平过度敏感者的预测问题。在今后相当长的一段时期，氯氮平仍将继续发挥它无法替代的作用。

1 Hippius H.The history of clozapine.Psychopharmacology，1989，99：S3-S5.

2 Hippius H.A historical perspective of clozapine.J Clin Psychiatry，1999，60（suppl)：22-23.

3 Idanpaan-Heikkila J，Alhava E，Olkinuora M，et al.Clozapine and agranulocytosis.Lancet，1975，2（7935)：611.

4 Shopsin B，Klein H，Aaronsom M，et al.Clozapine，chlorpromazine，and placebo in newly hospitalized，acutely schizophrenic patients：a controlled double-blind comparison.Arch Gen Psychiatry，1979，36：657-664.

5 Amsler HA，Teerenhovi L，Barth E，et al.Agranulocytosis in patients treated with Clozaril：a study of the Finnish epidemic.Acta Psychiatr Scand，1977，56：241-248.

6 Anderman B，Griffith RW.Clozapine-induced agranulocytosis：a situation report up to August 1976.Eur J Clin Pharmacol，1977，11（3)：199-201.

7 Leber P.Sudden death as a risk of narcoleptic treatment. Psychopharmacol Bull，1981，17：6-9.

8 Kane JM，Honigfeld G，Singer J，et al.Clozapine for the treatmentresistant schizophrenic：a double-blind comparison with chlorpromazine.Arch Gen Psychiatry，1988，45：789-797.

9 Claghorn JL，AbuzzahabFS，Wang R，et al.The current status of clozapine.Psychopharmacol Bull，1983，19：138-140.

10 Reid，W.H.Access to care：clozapine in the public sector.Hosp Community Psychiatry，1990，41（8)：870-874.

11 Leucht S，Corves C，Arbter D，et al.Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia：a metaanalysis.Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia：a meta-analysis.Lancet，2009，373（9657)：31-41.

12 Wagner FG，Gerardo B.Advances in Schizophrenia Research. London：Springer，2009：389-401.

2010-06-04)

（本文编辑：武春艳)

上海交通大学医学院附属精神卫生中心200030。通信作者：陈美娟，电子信箱cmjlulu@yahoo.com.cn