药品检验在药品监管中的角色定位

李文东

药品检验在药品监督管理中占有重要地位，具有主动性和被动性的双重角色，从药品研发申报阶段的注册检验到后期上市后的抽验以及进一步的安全性评价均是主动性角色的体现；而面对药害事件时，往往是被动地对引起药害的相关药物进行检验评价，以确定药害发生的技术性因素，从而为进一步的处理提供依据。但随着药监体制改革和国际一体化的不断深化，对药品监管提出了新的要求，需要对两种角色进行重新梳理和定位。

提高和深化承担主动性角色能力

注册检验更应针对药品质控性优势。注册检验，尤其目前我国以仿制药申报为主体的形势下，不能再以申报企业提供的质量标准检验合格为完成依据，而应更关注该申报品种是否具有质控的技术性优势，其所制定的标准是否较同品种的国家标准更加严格，是否仅是剂型间的简单变更，以及该变更是否具有临床意义，这些判断都需要在注册检验中充分了解该品种，在复核意见中对该品种进行更加全面客观的技术评价，从而为更加合理的审评提供技术性依据，鼓励和引导有条件的企业提高药品质量和标准要求。

笔者建议相关部门制定相应的《参比制剂目录》，以原研厂的品种作为参比品种，从而在注册检验中以原研品种为参比，更加有的放矢地进行申报品种的质量评价，特别是对口服固体制剂进行不同pH条件下的溶出曲线比对，更加全面地评价申报品种与参比品种间体内生物利用度差异。

发挥抽验质量标准优胜汰劣作用。抽验是目前药品监督管理中控制上市药品质量的主要手段，也是及时发现假药和劣药的重要途径。由于目前国内企业对于自身产品的质量控制自律性不强，因此，抽验对控制上市药品的质量显得尤为重要，特别是针对国家基本药物目录，制定的国家评价抽验和地方监督抽验均可以更好地控制上市药物质量。

由于目前质量标准要求过于宽泛，这就造成了同样检验合格的品种，有关物质检验结果相差数倍，例如，“欣弗”事件中，笔者所在的药检所承担了北京市场上112个批次的克林霉素磷酸酯注射液的抽验工作，涉及相关企业30余家，在检验工作中发现其有关物质检查结果差异较大，质量标准中有关物质限度要求为“单个杂质不得过5%，总杂质不得过8%”，质量较好的可控制到1%左右，而较差的接近于不合格。

在当前的药品监管理念下，应该逐步淘汰落后的生产企业，鼓励制剂水平较高的企业。因此，建议每年的国家性抽验工作根据总体检验情况，针对质量较差的生产企业给予一定的质量提升建议，以督促其提升制剂水平，如仍达不到可逐步予以淘汰。

对药品上市后的质量可控性再评价。随着鱼腥草、刺五加、双黄连等中药注射剂引发的药害事件频现，对上市药品的安全性再评价也引起了各级监管部门的重视。上市药品的安全性再评价是一个系统工程，药检部门可对存在安全性隐患的药品质量可控性进行再评价，同时相关部门可以对其生产工艺、处方合理性等因素进行核查，从而能够系统地控制上市药品的安全性风险，从而能够逐步形成一个常态化的上市药品安全性风险控制系统。

1980年以来，FDA因预先未知的严重不良反应在上市后不久而撤市的药物有10余个，其中包括上市时间仅4个月的非甾体抗炎药苯噁洛芬，抗菌药物替马沙星和抗高血压药氟司喹南，还不包括要求限制使用和加注警示语的药品。这提示和启发了药品检验部门也应将工作重心转向上市后药品的安全性再评价，从而能更好地为全面而系统地控制药品质量提供技术支持。

提升和储备被动性角色应急能力

每次药害事件的发生，药检所均要承担大量的相关药品的检验任务，而且须在短期内提供准确的检验数据，这就需要药品的非标准化检验能力提升。例如齐二药的“亮菌甲素注射液”药害事件，直接原因是由于药物辅料丙二醇被有毒物质二甘醇替代而引发的，而在药品的质量标准中并不包括辅料的检验方法，因此按照质量标准检验并不能发现药品存在的问题，这就要求药品检验人员在平时务必注重提高药品非标准检验的能力，逐渐形成一套分析问题解决问题的思路，为应急性任务做好技术和知识方面的储备。

纵观多起药害事件，均是由生产企业的制造缺陷造成的，而非药品的设计缺陷，但深入分析可以发现，在制造缺陷的主因下，也存在着当初该品种研发时的设计缺陷。以“欣弗”为例，克林霉素磷酸酯本身具有热不稳定性，但却以大输液的剂型在临床上应用，针对该品种特点，企业在生产工艺中应采用过滤灭菌法。但由于过滤灭菌法成本较高，国内企业基本均采用高温灭菌，必然导致该品种有关物质的升高，这也是造成质量标准中限度较高的一个因素。基于此，企业缩短了灭菌时间、降低了灭菌温度以防止有关物质超标，但却造成了灭菌不充分，直接导致了“欣弗”药害事件的发生。

因此，从药品研发的源头、剂型选择的合理性等方面控制缺陷药品的产生尤为重要，也要求药品检验人员将“质量源于生产”的思路转换到“质量源于设计”上来，厘清思路，从而在药品检验工作中面对问题、解决问题时更好地把握住品种特点。