华法林治疗房颤合并脑栓塞者疗效及D-二聚体的变化研究

饶立新 李牧蔚

1)河南商丘市中医院内科 商丘 476000 2)河南省人民医院心内科 郑州 450003

慢性心房颤动(atrial fibrillation,AF)者有较高的栓塞发生率,其血液运动障碍易致左心房(left atrium,LA)和(或)左心耳(left atrial aPPendage,LAA)形成血栓,而血栓脱落可并发脑栓塞。服用华法林抗凝治疗可明显降低AF并发脑栓塞疾病。D-二聚体是反映机体凝血与纤溶状态的敏感和特异指标,血液中D-二聚体含量的变化已公认为是血栓形成或溶解的标志。本研究拟检测AF患者服用华法林前、后的D-二聚体(D-dimer,D-D)浓度,探讨其在评价脑栓塞风险和抗凝疗效方面的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选自2005-10～2009-05在收集商丘市中医院内科及河南省人民医院心内科、神经内科病房及门诊AF患者,共333例,男159例,女174例,年龄(56.2±16.8)岁。经TEE检测AF合并左心房血栓患者78例,包括风心房颤62例,非风心房颤16例(冠心病4例,高血压病1例,退行性瓣膜病1例);合发脑卒中者46例,风心房颤37例,非风心房颤9例。AF无血栓患者255例,包括风心房颤98例,非风心房颤157例(冠心病59例,高血压39例,退行性瓣膜病59例)合并脑卒中者6例,风心房颤5例,非风心房颤1例。

1.2 入选标准 AF病程≥6个月。排除标准:(1)对华法林过敏。(2)6个月内有颅内、消化道、泌尿生殖系统的出血。(3)近2个月内有手术、外伤史,或2周内有不可压迫止血的血管穿刺史。(4)其他栓塞性疾病,需服用华法林。(5)严重的肝、肾疾病(转氨酶超过参考值3倍以上,慢性肾功能衰竭、血清肌酐＞3.0 mg/dl)。(6)需长期服用非甾体类抗炎药。(7)需使用试验药物以外的抗血小板、抗凝药物及溶栓药物。(8)妊娠或恶性肿瘤。(9)确诊或可疑的血液系统疾病。(10)有凝血障碍或血小板低于100×109个/L。

1.3 分组 根据经食道超声心动图(TEE)检查结果分为血栓组(78例)和无血栓组(255例)。无血栓组随机分为服药组(132例)和未服药组(123例)。血栓组全部服用华法林,复查TEE及监测D-D、INR浓度;非血栓组监测D-D浓度,服华法林组加测INR。本研究AF血栓组较非血栓组年龄较小且风湿性房颤多,其余临床情况组间差异无统计学意义。

1.4 TEE检查 所用仪器为美国ATL公司U ltramark-9 HDI型彩色多普勒超声诊断仪,经食道探头频率为5 MH z。LA/LAA血栓为团块状实质性回声影,记录血栓的大小、数目及其所在部位,注意与梳状肌影像鉴别。

1.5 血液指标的检测 试剂盒购于福建太阳生物技术公司。严格按照各自说明书操作步骤进行测定。检测血液指:D-二聚体(D-dimer,D-D)含量,酶联免疫双抗体夹心法(enzymelinked immunosorbent assay,ELISA)。

1.6 服药方法 华法林片(2.5 mg/片)由上海九福制药公司生产。开始服用剂量为2.5 mg/次,1次/d,根据患者牙龈、消化道、皮下等出血情况以及血常规、凝血酶原时间的国际标准化比率(INR 2.0～3.0)适当调节华法林剂量。所有患者8月后复查D-D及INR等血液指标。

1.7 统计学处理 采用SPSS 14.0软件。多组间样本均数比较采用方差分析,两样本均数比较采用t检验,以α=0.05作为检验水准。数值变量以均数±标准差(±s)表示。

2 结果

2.1 TEE观察血栓情况 经TEE查出LA/LAA血栓78例(87个):包括LA 19例(20个),LAA 78例(104个),LA/LAA都有血栓11例(15个)。大小为7mm×6mm～65mm×27 mm,形状以附壁不规则团块形为主。抗凝后血栓消失48例(53个):包括LA 8例(9个)和LAA 34例(35个)LA/LAA 4例(9个),所消失血栓最大直径为33mm×19mm。2.2 血栓组、无血栓组脑栓塞发生率比较 见表1。AF血栓组患者脑栓塞发生率比AF无血栓组高,差异具有显著性(P＜0.01)。比较血栓组服药前后脑栓塞发生率(表2),发现服药后脑栓塞发生率显著下降,差异显著(P=0.01)。

表1 AF血栓组与无血栓组脑栓塞发生情况比较

血栓组与无血栓组发生脑栓塞比较,P＜0.01

血栓组服用华法林前后脑栓塞比较,P=0.01

表3 服华法林前、后D-D浓度变化的比较 (±s,ng/mL)

表3 服华法林前、后D-D浓度变化的比较 (±s,ng/mL)

组别服药前服药后P血栓组664.31±107.21 520.23±114.30＜0.05无血栓服药组383.37±134.82 361.20±102.03＜0.05无血栓未服药组371.21±103.62 359.31±114.35＞0.05

2.3 D-D聚体含量比较 (1)服药前比较:比较血栓组、无血栓服药组服药前D-D含量,发现血栓组明显高于无血栓组,差异显著(P＜0.05),而无血栓服药组与未服药组无明显差异(P＞0.05)。(2)服药后比较:无血栓组AF患者服华法林前后8月结果表明,AF无血栓组患者服华法林后D-D含量明显降低,有显著性差异(P＜0.05)。AF血栓组服华法林前与服后4周D-二聚体比较可见,服华法林4周后与服华法林前比较,AF血栓组患者D-D含量明显降低,差异具有统计学意义(P＜0.05)。而无血栓未服药组4周后D-D含量与4周前无明显变化(P＞0.05)。见表3。

3 讨论

房颤是最常见的心律失常之一,也是缺血性卒中的独立危险因素[1]。心房颤动时,由于心房血液瘀滞、心内膜损伤及血液高凝状态,容易在心房或心耳形成血栓,导致全身性栓塞和脑栓塞[2-3]。Boos CJ等[4]研究表明非瓣膜性房颤患者发生栓塞事件的概率比正常窦性心律组升高5.6倍,而瓣膜性心房颤动则升高17.6倍。胡大一等[12]对中国房颤住院病例多中心对照研究结果显示住院患者房颤的脑卒中患病率达24.8%。D-二聚体是反映机体凝血与纤溶状态的一个敏感而又特异的指标[5],它是交联纤维蛋白的特异性降解产物。只要机体血管内有活动的血栓形成及纤维溶解活动就会有D-二聚体产生,血液中D-二聚体含量的变化已经逐渐被人们公认为血栓形成或溶解的标志,成为诊断血栓性疾病的重要工具[9]。本研究结果显示:AF无血栓组和血栓组患者D-D含量分别是(542.23±136.83)ng/m L和(674.33±108.23)ng/m L,2组D-D含量有明显差异(P＜0.05),结果与Roldan等[6]的发现基本一致。由此表明,D-D不仅可作为AF患者LA/LAA有无血栓形成的辅助判断指标,而且也可用于筛选AF患者并发心房血栓高危人群的主要指标,加强抗凝治疗预防脑栓塞发生。

华法林为香豆素类口服抗凝药,属维生素K拮抗剂,它的主要药理作用是干扰肝脏合成维生素K依赖性凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)而起抗凝作用。华法林与V itK竞争羧化酶,使凝血因子II、VII、IX、X合成过程中的谷氨酸羧基化受抑制,使这些VitK依赖的凝血因子合成显著减少,同时通过抑制抗凝蛋白C和S的合成而发挥作用,它阻断凝血瀑布反应,使纤维蛋白原不能变成纤维蛋白单体,而纤维蛋白单体之间也不能发生共价性交联聚合,从而不能形成稳定的纤维蛋白,因此可显著降低血循环中的D-二聚体水平,达到预防和治疗血栓栓塞的目的。临床上,对于服用华法林的AF患者,除了密切观察是否发生栓塞、出血事件和频繁采血监测外,尚缺乏有效的量化指标来评价华法林的抗凝效果。本研究结果显示,132例AF无血栓组患者服华法林前D-D为(520.23±114.30)ng/m L,服华法林4周后D-D下降为(383.37±134.82)ng/m L,服药前和服药后有明显差异(P＜0.05)。78例AF血栓患者服华法林前与服华法林后D-D由(664.31±107.21)ng/m L降至(361.20±102.03)ng/m L服药前后差异显著(P＜0.05),此结果与Marin[7]研究一致。本研究通过TEE观察到AF患者服用华法林后LA/LAA血栓消失的例数为61.5%(48/78),血栓消失的个数为58.9%(63/107)。多个随机试验的荟萃分析显示,在非心瓣膜疾病性房颤患者,不抗凝的患者年脑卒中发生率为4.5%,而抗凝治疗的患者为1.4%,脑卒中的危险下降了68%[11]。该结果表明AF患者服用华法林后,随着纤维蛋白生成的减少,机体抗凝活性降低D-D含量明显下降。提示华法林不仅可以提高和改善低抗凝、低纤溶状态,而且纠正了紊乱的凝血、抗凝及纤溶系统,有利于防止血栓形成及预防栓塞事件发生[9-10]。因此,检测D-D含量不仅有助于评估AF患者血栓栓塞的危险性,而且还可作为评价华法林抗凝疗效的指标。至于华法林使血栓消失的机制尚缺乏相关研究,可能与其增强抗凝和纤溶作用有关,有待于进一步研究。

表2 AF血栓患者服用华法林前后发生脑栓塞的比较

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