新辅助化疗对乳腺癌ER、PR、HER-2表达和状态的影响

张洪清，林 霜，吴厚琴

（湖北中医学院附属襄樊医院，湖北 襄樊 441000）

新辅助化疗是指可选用手术或放疗的局限性肿瘤，在手术或放疗之前实行的化疗。目前，新辅助化疗在乳腺癌中的应用越来越广泛，已成为乳腺癌治疗的新趋势。不仅可以通过新辅助化疗缩小肿瘤体积来实行保乳手术，并且能提供一种评价化疗方案有效性的方法，但术前化疗对乳腺癌雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER-2表达有无影响仍有争议[1]。而ER、PR、HER-2在判断乳腺癌预后、选择内分泌治疗、化疗及放疗方案及预测治疗疗效方面都有重要意义[2]。因此，有必要了解新辅助化疗对乳腺癌ER、PR、HER-2的影响。本文就对此作一探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本院外科自2004年8月～2007年12月共开展乳腺癌手术203例，术前完成空芯针穿刺病理明确诊断的有150例，其中有87例患者作新辅助化疗，除去化疗前组织太少或术后病理完全缓解无法完成激素受体检测的和不满3个周期化疗的病例，共有58例患者，均为女性，年龄为24～69岁，其中T110例，T236例，T38例，T44例。

1.2 方法

化疗方案分别为CMF（CTX500 mg/m2，MTX30 mg/m2，5-Fu500 mg/m2，d1，8，q3w），CEF（CTX500 mg/m2，EPI60 mg/m2，5-Fu500 mg/m2，d1，q3w），TA（TAX175 mg/m2，ADM40 mg/m2，d1，q3w），58例新辅助化疗患者中，CMF方案27例，CEF方案18例，TA方案13例。每例术前化疗均在完成2周后评价。另选术前经空芯针穿刺确诊为乳腺癌但未经术前化疗的58例患者作为对照组，且术前和术后均要求有足够组织能顺利完成激素受体的检测。

所有空芯针活检标本及手术切除标本经10%中性福而马林固定，石蜡包埋，4 um厚切片，每个蜡块切出2片组织，按常规免疫组化S-P法做ER、PR、HER-2检测：经二甲苯呢脱蜡，梯度酒精脱水，以pH6.0柠檬酸缓冲液进行高温高压抗原修复，滴加相应一抗，DAB液显色。

ER、PR、HER-2抗体为上海兴中公司产品。HER-2蛋白定位于细胞膜和细胞质，阳性反应者显示为棕黄色颗粒，并根据阳性细胞数的多少量化为0～3级：阳性细胞数＜5%为0即阴性；阳性细胞数5%～25%为1；阳性细胞数25%～75%为2；阳性细胞数＞75%为3。ER、PR以细胞核呈清晰的棕色着色为阳性，并以阳性细胞数的多少量化为0～3级，分级同HER-2。ER、PR、HER-2由阳性（阴性）变为阴性（阳性）称状态改变。

1.3 统计学分析

ER、PR、HER-2表达和强度的改变和对照组进行比较，统计学分析采用χ2检验和四格表资料的Fisher确切概率法。

2 结果

2.1 新辅助化疗组ER、PR、HER-2的表达及其改变

化疗前ER、PR、HER-2表达阳性的分别为25例（43.10%）、21例（36.21%）、15例(25.86%)，化疗后ER、PR、HER-2表达阳性的分别为22例(37.93%)、14例（24.14%）、13例（22.41%），化疗前后ER、PR、HER-2表达强度（包括由强变弱或由弱变强）的改变分别为16例（27.59%）、11例（18.97%）、7例(12.07%)。ER、PR、HER-2状态发生改变的分别为4例（6.90%）、2例（3.45%）、2例（3.45%）。

2.2 对照组ER、PR、HER-2的表达及其改变

对照组手术前ER、PR、HER-2表达阳性的分别为13例（22.41%）、12例（20.70%）、15例（25.86%），手术后ER、PR、HER-2表达阳性的分别为15例（25.86%）、13例(22.41%)、16例（27.59%），手术前后ER、PR、HER-2表达强度（包括由强变弱或由弱变强）的改变分别为5例（8.62%）、8例（13.79%）、4例（6.90%）。ER、PR、HER-2状态发生改变的分别为2例（3.45%）、1例（1.72%）、1例（1.72%）。

新辅助化疗组和对照组的ER强弱的改变有统计学意义(P＜0.05），ER状态的改变无统计学意义(P ＞0.05），两组PR、HER-2强弱和状态的改变相比较差异无统计学意义(P ＞0.05）。结果见表1。

表1 化疗组和对照组ER、PR、HER-2表达强度和状态的比较（n=58）

3 讨论

20世纪70年代，意大利米兰癌症研究所在乳腺癌的治疗中首先引入了术前化疗即新辅助化疗的概念，国内外多项大规模随机临床试验比较新辅助化疗与术后辅助化疗的临床疗效[3]，2组患者在远期生存上差异无统计学意义，但是对于局部肿瘤的缩小、降期、保乳率的提高等方面，新辅助化疗显示出明显的优势，其病变部位完全缓解的获得对于远期生存有预测作用[4]。乳腺癌是激素依赖性肿瘤，乳腺癌的生存依赖于雌激素和（或）孕激素，这种作用受ER和PR的调控。ER和PR是乳腺癌的预测因子和预后因子，可以对激素治疗效果进行预测[2]。HER-2基因的扩增和过度表达不仅能有效预测乳腺癌患者的预后，而且可以预测乳腺癌对多种治疗方法，包括内分泌治疗和化疗的敏感性[2]。因此，了解乳腺癌组织中ER、PR、HER-2表达极为重要。术前化疗对乳腺癌ER、PR、HER-2表达有无影响，将可能影响乳腺癌辅助内分泌治疗的实施和患者的预后。

新辅助化疗是否影响受体表达目前尚有争议。Bottini等[5]和Schneider等[6]报道新辅助化疗前后ER、PR表达无变化，Makris等[7]和Jain等[8]报道新辅助化疗后33%的患者发生ER和（或）PR表达水平的变化，Lee等[9]检测56例患者新辅助化疗前后的标本，发现61%的患者发生ER和（或）PR表达水平变化；有人发现新辅助化疗后乳腺癌组织中ER含量升高，认为是由于化疗杀灭了ER阴性细胞，ER阳性细胞得以保留[10]；Taucher等[11]认为新辅助化疗对HER-2表达无影响。本研究观察到，除外空芯穿刺活检与术后大体标本的误差及标本取样不同引起的误差，新辅助化疗对乳腺癌组织中ER表达有明显影响，但对ER的状态改变不明显，同时发现新辅助化疗对PR、HER-2表达无明显影响。因此有必要在化疗前检测乳腺癌患者的ER，以便更准确了解患者乳腺组织中ER的真实状态，合理选择治疗措施。

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