甲状腺激素水平与糖尿病肾病的关系

张 琳，杨光燃，谢荣荣，苏志燕，杨金奎

（首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科，北京 100730）

糖尿病及甲状腺疾病同属内分泌疾病，患有糖尿病时内环境的改变影响甲状腺激素水平，而甲状腺激素又影响糖脂代谢，二者关系密切。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是2型糖尿病常见的微血管并发症，是糖尿病的主要致残致死的原因之一。大量研究显示慢性肾功能不全的患者存在血清T3， T4降低，但是在以尿蛋白排出为主要特征的糖尿病肾病中的研究报道尚少，本研究旨在观察不同尿蛋白排泄状态与甲状腺激素水平之间的关系，以进一步探讨甲状腺功能与糖尿病肾病的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取我院内分泌科2005年6月～2008年5月住院的2型糖尿病病人，年龄在40～80岁，诊断符合1999年WHO的诊断标准，共1 098例病例，剔除334例无甲功数据病例，9例无UAER结果病例，7例临床甲亢，1例临床甲减后共747例。男368例，女377例，临床以尿蛋白排泄率（UAER）的量的多少，按照Mogensen糖尿病肾病分期标准，uaer在20 ug/min以下为无糖尿病肾病（NDN），20 ug/min以上为糖尿病肾病（DN）组。糖尿病肾病组又分为轻度肾病组（uaer20～200 ug/min ）和重度肾病组（uaer＞200 ug/ min）。排除肝功异常、心肺功能不全、血液、急性心脑血管疾病、手术、急性感染，慢性肾炎，结缔组织病，糖尿病酮症，高渗昏迷及其他应激状态者。

1.2 检查方法

1.2.1 体格检查 记录患者的年龄、性别、病程等一般资料，测量身高、体重、腰围、臀围和血压，计算体重指数（BMI）和腰臀比（WHR）。

1.2.2 生化指标 受检者晚餐后禁食10～14 h，次日空腹采静脉血3 h内分离血清，使用美国DPC公司全自动化学发光免疫分析仪（MMULATE-1000），采用化学发光法由专人完成FT3，FT4，TSH的测定；使用美国BIO-RAD公司（型号为VARIANT）的仪器用高压液相法测定糖化血红蛋白（HbA1c）。使用美国Beckman coulter自动生化分析仪，以酶法测定血清总胆红素（TBIL）与直接胆红素（DBIL）含量；并同时测血脂，血糖，尿酸等其他生化指标；晚10时至次日晨6时留取8 h尿，采用化学发光法测定尿白蛋白排泄率（UAER）。

1.3 统计学分析

所有数据应用SPSS 11.5统计学软件进行分析，计量数据用或M（QR）表示，对于非正态分布的数据经对数可转化为正态的，计量资料2组间比较用t检验，不能转化为正态的数据使用秩和检验。计数资料采用卡方检验。多因素分析采用非条件logistic逐步回归法。设P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

观察1 098例住院2型糖尿病病例，剔除334例无甲功数据病例， 9例无UAER结果病例，余755例病例，男368例，女377例。其中7例临床甲亢，占0.9%，1例临床甲减，占0.1%，亚临床甲亢35例，占4.7%，亚临床甲减79例，占10.6%，合并甲状腺疾病的患病率为16.3%。

2.2 NDN组与DN组甲状腺激素水平的比较

NDN组与DN组年龄与性别比例无统计学差异。表1结果显示，肾病组的病程更长，FT3，FT4水平更低，血脂、血压肌酐、尿素氮水平更高，肾小球滤过率更低。与无肾病组比较差异均有统计学意义。具体数值见表1。

表1 无糖尿病肾病组与糖尿病肾病组比较

表1 无糖尿病肾病组与糖尿病肾病组比较

注：▲为P＜0.01；△为P＜0.05。

项目 无糖尿病肾病组（NDN组） 糖尿病肾病组（DN组） P值样本数（人）（男/女） 485（233/252） 260(135/125) 0.319年龄（岁） 58.29±10.91 61.58±10.66 0.530病程（年） 8.30±6.5 11.40±7.70 0.000▲FT3 4.31±0.86 4.07±0.81 0.000▲FT4 17.54±2.93 16.83±2.00 0.002▲TSH 2.06±1.99 2.21±1.97 0.302合并亚甲减(人) （是/否） 486（437/49） 260（230/30） 0.102合并冠心病（人）（是/否） 361（285/76） 180（143/37） 0.579吸烟史（人）（是/否） 481（323/158） 259（168/91） 0.518 BMI（kg/m2 ） 24.92±3.89 25.1±4.09 0.185 WHR 0.91±0.06 0.92±0.06 0.178 HBA1c(%) 8.88±2.02 9.09±1.97 0.130 FBG（mmoL/L） 7.92±2.83 8.25±3.29 0.151 PBG（mmoL/L） 12.89±4.48 13.77±4.90 0.208 TG（mmoL/L） 1.68±1.35 1.89±1.44 0.049△TC（mmoL/L） 4.77±0.96 5.04±1.17 0.001▲HDL-C（mmoL/L） 1.20±0.41 1.18±0.43 0.615 LDL-C（mmol/L） 3.02±0.84 3.34±1.01 0.005▲UA（mmoL/L） 295.33±80.30 319.05±85.22 0.000▲BUN（mmoL/L） 5.17±1.82 6.60±3.16 0.000▲SCR（umoL/L） 67.96±20.09 89.26±43.65 0.000▲LGFR（mL/min） 36.35±12.28 31.63±11.83 0.009▲RGFR（mL/min） 36.66±10.95 31.92±11.30 0.004▲SBP(mmHg) 127.88±15.27 139.44±18.47 0.000▲DBP(mmHg) 77.66±8.84 80.46±9.64 0.000▲

2.3 无糖尿病肾病与轻、重度肾病比较

随尿蛋白排泄增多，糖尿病肾病加重，年龄增大，病程延长，FT3，FT4下降，血脂、血压升高，差异有统计学意义。轻度肾病组空腹血糖，糖化血红蛋白较无肾病组及重度肾病组均高，差异有统计学意义。结果见表2。

2.4 糖尿病肾病危险因素的logistic回归分析

以是否合并糖尿病肾病为自变量，以年龄，病程，FT3，FT4， HbA1c，FBG，LDL-C， TG，TC， SBP， DBP，BUN，SCR，左，右肾小球滤过率水平，尿酸等15个因素作为因变量，进行logistic逐步回归分析。结果显示病程，收缩压水平，尿酸和低FT3是2型糖尿病肾病的独立危险因素。结果见表3。

3 讨论

糖尿病和甲状腺疾病同属内分泌系统中最常见的两大类疾病。国内有研究报道2型糖尿病患者中合并甲状腺疾病的患病率较无糖尿病人甲状腺疾病的患病率差异有统计学意义[1]。国外流行病学研究发现，在908名糖尿病患者中甲状腺功能异常的患者，是非糖尿病者的2～3倍，为12.5%～51.6% ，尤其以亚临床甲减最常见[2-3]。本研究中，糖尿病住院患者中甲状腺疾病的发病率为16.3% ，其中亚临床甲减的发病率为10.6%，与江苏地区糖尿病患者中甲状腺疾病的患病率相似[4]。这提示我国糖尿病患者中甲状腺疾病的发病率较高，且以甲状腺功能减退，尤其是亚临床甲减为主。2 型糖尿病合并甲状腺功能异常的发病机制目前尚未完全清楚，有人认为甲状腺激素的异常可能作为病因参与糖尿病的发病过程[5]。

表2 无糖尿病肾病、轻度肾病、重度肾病组临床资料比较

表2 无糖尿病肾病、轻度肾病、重度肾病组临床资料比较

注：▲为P＜0.01；△为P＜0.05。

无糖尿病肾病组（NDN组）(uaer≤20 ug/min组)轻度肾病组（uaer20～200 ug/min组） 重度肾病(uaer＞200ugmin组) P值样本数（人）（男/女） 476（229/247） 170（89/81） 100（135/125） 0.603年龄（岁） 58.13±10.81 61.39±10.68 62.32±10.98 0.000▲病程（年） 8.23±6.44 11.11±8.04 11.92±7.22 0.000▲FT3 4.32±0.86 4.08±0.82 4.02±0.80 0.000▲FT4 17.58±2.93 16.92±3.09 16.60±2.82 0.002▲TSH 2.01±1.92 2.23±2.21 2.41±1.85 0.120合并亚甲减(人) （是/否） 476（433/33） 170（150/20） 100（84/16） 0.102合并冠心病（人）（是/否） 352（279/73） 124（95/29） 65（54/11） 0.579合并糖网（人）（是/否） 455（277/168） 253（53/110） 253（19/81） 0.185吸烟史（人）（是/否） 471（314/157） 169（107/62） 100（70/30） 0.518 BMI（kg/m2 ） 24.91±3.86 25.07±4.38 25.19±3.71 0.757 WHR 0.91±0.06 0.92±0.06 0.92±0.06 0.292 HBA1c(%) 8.85±2.01 9.30±1.98 8.73±1.99 0.025△FBG（mmol/L） 7.91±2.81 8.57±3.32 7.70±3.20 0.023△PBG（mmol/L） 12.95±4.49 13.49±5.10 13.75±4.33 0.657 TG（mmol/L） 1.67±1.35 1.81±1.25 2.05±1.69 0.039△TC（mmol/L） 4.77±0.96 4.82±0.98 5.39±1.36 0.000▲HDL-C（mmol/L） 1.20±0.42 1.18±0.46 1.17±0.37 0.778 LDL-C（mmol/L） 3.02±0.83 3.05±0.81 3.47±1.05 0.000▲UA（mmol/L） 292.99±76.84 305.90±87.10 350.0±95.46 0.000▲BUN（mmol/L） 5.09±1.58 6.00±2.40 7.87±4.16 0.000▲SCR（umol/L） 66.74±16.32 80.39±37.00 108.02±51.51 0.000▲UAER (ug/min) 7.92±4.30 68.4±47.90 1616.60±1750 0.000▲LGFR（ml/min） 37.13±11.82 31.46±12.03 28.45±12.41 0.000▲RGFR（ml/min） 37.43±10.38 32.59±11.65 26.92±10.84 0.000▲SBP(mmHg) 127.78±15.27 134.40±17.00 147.35±17.89 0.000▲DBP(mmHg) 77.72±8.81 78.9±9.51 82.58±9.61 0.000▲

表3 2型糖尿病糖尿病肾病危险因素logistic回归分析

糖尿病肾损害临床以尿蛋白排出增多为主要特征。张从新[6]等报道，微量蛋白尿期患者在5年间将有8.89%发展至肾功能不全，而正常蛋白尿组也有5.71%进展到临床肾病期。糖尿病肾病发病机制迄今尚未完全明了，目前认为是在遗传背景基础上多因素综合作用的结果。近年来，氧化应激 (oxidative stress，OS)与糖尿病肾病（DN）的关系日益引起重视。正常情况下，人体处于氧化与抗氧化平衡状态，当体内活性氧( reactive oxygen species，ROS)蓄积过多，抗氧化能力减弱就会导致氧化应激的发生[7]。氧化应激一方面通过多种途径影响β细胞功能，加重糖尿病病情，另一方面引起多种组织器官的损伤，参与糖尿病慢性并发症的发生和发展。ROS可以改变肾小球毛细血管血流动力学，增加血管通透性，影响细胞膜功能和细胞外基质，共同作用导致糖尿病肾病的发生和发展[8-9]。

本研究提示，随尿蛋白排出增多，肌酐，尿素氮水平增高，肾小球滤过率降低，肾功能逐渐恶化。糖尿病肾病组较无肾病组病程长，血糖，血脂，血压升高，尿酸水平增加。长期炎症和各种细胞因子、缺血缺氧的刺激，高血糖、高脂血症、酸性代谢产物增加、血流动力学改变导致肾小球系膜细胞（MC）增殖，加速肾间质纤维化和肾小球硬化，使肾功能恶化[10]。

重度肾病组血糖及糖化血红蛋白水平较轻度肾病组有所降低，考虑与该组肾小球滤过率减低，体内胰岛素清除速率减低有关。所以临床上终末期糖尿病肾病患者所需胰岛素剂量多偏小，且不推荐或减少剂量使用中长效胰岛素，以免引起低血糖。

肾脏在甲状腺激素的生成、分泌及降解中起重要作用。流行病学资料提示，慢性肾功能不全患者发生甲状腺功能减退的风险更大[11]。研究表明重度肾病组FT3、FT4也明显比无肾病组和轻度肾病组低。logistic回归分析显示低FT3是糖尿病肾病的独立危险因素。台湾[12]亦有研究报道，在588名2型糖尿病患者中，伴有糖尿病肾病组游离甲状腺素水平较无糖尿病肾病组降低，TSH水平升高，亚临床甲减组糖尿病肾病的发病率较甲功正常组升高。故甲状腺激素水平低下可能是糖尿病肾病患者的不良预后的一个强烈预测因子。

糖尿病肾病引起甲状腺激素变化的机制尚不明确，其可能原因有：5′-脱碘酶水平或活性降低，导致外周组织T4向T3转化减少，T3水平降低：①5′-脱碘酶在肾脏，肝脏和甲状腺表达，糖尿病肾病时，尿蛋白排出增多，该酶经尿丢失；②糖尿病肾病时尿蛋白排出增多，多种微量元素丢失，包括硒，5′-脱碘酶是含硒酶，故其活性大大降低[13-14]；③糖尿病时还原型辅酶Ⅱ和还原型谷胱甘肽生成减少，肝脏等组织的5′－脱碘酶活性下降[15]；④由于肾组织损害，代谢紊乱， 体内蓄积的尿素、肌酐、酚类等物质使5′-脱碘酶活性降低[16]。糖尿病肾病时，由于低蛋白饮食及UAE 增加，血清白蛋白明显低下时，甲状腺激素与蛋白结合降低， 使甲状腺激素结合球蛋白、甲状腺素结合前白蛋白降低，出现低T3、T4综合征。慢性肾功能衰竭时肾小球通透性增加，肾小管重吸收减少，T3、T4与甲状腺激素结合球蛋白复合物随尿排出体外，导致T3、T4损失。研究发现[17]，低血清FT3水平可能还与营养不良-感染综合征有关。5）糖尿病患者的肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-1 、IL-6等水平明显升高[18-19]。有研究发现， TNF-α可直接阻断TSH对人甲状腺细胞的转运功能， IL-6 可阻断TSH的释放以及抑制甲状腺内过氧化酶mRNA的合成，使三碘甲状腺原氨酸( T3) 产生减少[20-21]。糖尿病时机体处于分解代谢状态，可能影响甲状腺滤泡细胞的能量利用，致碘泵功能障碍，甲状腺摄碘能力降低，碘的有机化受到影响。同时，甲状腺对TSH 的反应性降低。糖尿病患者由于代谢紊乱、酸碱平衡失调、感染、组织缺氧等各种原因，可直接或间接影响下丘脑垂体甲状腺轴系统的功能，也可能使T3生成减少[22]。在病情严重时加重和恶化，甚至在临床上呈“低T3综合征”表现[23]。本研究还发现，决定甲状腺激素变化的另一个重要因素是年龄，可能与随着年龄的增长，甲状腺存在不同程度的萎缩有关。糖尿病与肾脏病变、甲状腺有共同的遗传、免疫学基础。其中桥本甲状腺炎最常见[24]。慢性肾功能衰竭患者TSH 含量通常正常[25]，这可能是由于肾脏清除率下降使肾脏对TSH 的清除减慢有关。

综上所述，糖尿病肾病患者常存在不同程度的甲状腺功能减退，甚至低T3综合征。FT3降低的程度与糖尿病肾病的严重程度一致，FT3越低，病情越重，预后越差。FT3可能是反映糖尿病肾病患者的不良预后的一个强烈预测因子，监测甲状腺功能变化有助于评估病情。这种低T3状态可能是机体对疾病状态的一种适应性保护反应，以维持机体能量平衡，减少过度的蛋白质消耗[17，26]。

目前对于正常甲状腺病态综合症是否需要甲状腺激素替代治疗说法不一，有人认为，小剂量甲状腺激素替代治疗对于长期不缓解的肾病综合症，充血性心力衰竭等可能有利。目前糖尿病肾病是否需要甲状腺激素替代治疗，何时替代，尚无定论。还需要长时间随访观察，做大量的研究工作。也将是我们下一步的研究方向。

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