拉米夫定重治疗既往YMDD变异慢性乙型肝炎疗效观察

陈尚军 金生源 陆金鑫 谢秋平

拉米夫定是一种核苷类抗病毒药物，能快速持续地抑制HBV DNA复制，改善肝脏生化功能和肝组织学病变[1～3]，长期应用拉米夫定可导致耐药性的发生，但停用拉米夫定后，耐药病毒株可逐渐恢复为野生病毒株占优势的可能[4]。我们对既往出现YMDD变异的慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定重治疗，取得了与首次应用拉米夫定治疗相近的近期疗效。现报道如下。

资料与方法

一、临床资料 自2004年1月至2006年12月在我院门诊就诊和住院的慢性乙型肝炎患者56例，男43例，女13例，平均年龄41.7±6.3岁。所有病例符合2000年西安会议修订的诊断标准[5]，HBV DNA 阳性，HBsAg、HBeAg和抗-HBc阳性，2ULN（正常值上限）＜ALT（谷丙转氨酶）＜10ULN，总胆红素（TBIL）＜2ULN。排除其他肝炎病毒重叠感染及其它类型的肝脏疾病，如酒精性、自身免疫性肝病等。治疗组27例为既往服用拉米夫定抗病毒治疗而出现YMDD变异，改用阿德福韦酯治疗后HBV DNA转阴而再次复阳或直接停用拉米夫定1年以上者；对照组29例为未经过任何抗病毒治疗者。两组在年龄、性别、HBV DNA定量及病程等方面差异不显著（P＞0.05），具有可比性。

二、治疗方法 两组均给予拉米夫定（葛兰素史克制药苏州有限公司）100mg口服，1次/日，观察96周。

三、观察项目 采用日立全自动生化仪测定肝肾功能；用荧光定量PCR法检测HBV DNA，用ELISA法检测HBV标志物。

四、统计学处理 采用SPSS11.0软件包进行统计学处理，计数资料采用x2检验。

结 果

在疗程48周时，两组患者ALT复常率、HBeAg转阴率、HBeAb转阳率和HBV DNA转阴率差异不显著（P＞0.05）。在治疗96周时，治疗组19例（70.4%）出现HBV DNA复阳，而对照组则9例（31.0%）出现HBV DNA复阳，两组差异有非常显著性（P＜0.01）。但治疗HBV DNA复阳后仍有36.8%（7/19）患者血清HBV DNA水平较低（＜104拷贝/毫升）；治疗组和对照组ALT复常率（51.9%和72.4%）无统计学差异（P＞0.05），见表 1。

表1 两组患者血生化学、血清学和病毒学指标（例，%）的比较

讨 论

YMDD耐药变异的出现是拉米夫定长期治疗的主要障碍，HBV耐药发生率为每年18%左右[6]。各种意见[7，8]均建议YMDD变异后加用或改用其他核苷（酸）类抗病毒药物，但加用或改用的核苷（酸）类药物仍存在耐药风险。核苷（酸）类似物作用靶点均为HBV DNA聚合酶/逆转录酶，当HBV处于药物选择压力下时可使病毒准种库带有耐药突变的病毒株得以选择性扩增，或诱发逆转录酶基因产生适应性耐药突变[9]。但停药后病毒可能又再次恢复为野生型毒株占优势性感染[10]。我们对既往出现YMDD变异，但停用拉米夫定1年以上的慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定重治疗，患者肝功能、血清学和病毒学指标近期均取得与首次应用拉米夫定治疗相近的疗效（P＞0.05），虽然在拉米夫定重治疗96周时，HBV DNA复阳率显著高于对照组（P＜0.01），但由于拉米夫定耐药病毒株的复制活力可能低于野生病毒株[4]，多数病人仅有HBV DNA重新转阳和ALT重新升高，但仍低于治疗前水平，对病情的进展是否有延缓作用，值得观察。

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