结直肠癌靶向治疗药物研究进展

徐瑞华，骆卉妍

（华南肿瘤学国家重点实验室/中山大学附属肿瘤医院内科，广州市 510060）

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年约有120万例新增患者[1]。尽管有40%～50%的结直肠癌患者可通过手术治愈，但其余的患者会发生转移或复发并最终死于该病。近40年来，结直肠癌化疗一直以氟尿嘧啶（5-FU）类药为主，近年新化疗药物的出现，特别是奥沙利铂和伊立替康等，无论是单用还是与5-FU为基础的方案联用，都显著提高了结直肠癌特别是晚期患者的有效率。为了改善转移性结直肠癌患者一线和二线化疗的疗效，研究者在现有的化疗基础上联合一些新的针对肿瘤发生发展分子途径的靶向治疗药物。迄今为止，共有2类针对不同靶点的靶向药物被美国食品与药品管理局（FDA）批准应用。第1类是抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，代表药物是贝伐单抗（Bevacizumab，商品名：Avastin）；第2类是抗表皮生长因子（EGF）受体（EGFR）的单克隆抗体，代表药物有2种，一种是西妥昔单抗（Cetuximab，商品名：Erbitux），另一种是帕尼单抗（Panitumumab，商品名：Vectibix）。此外，还有其它一些新靶点药物正在进行临床试验阶段。本文拟就其临床研究进展作一综述。

1 VEGF及其受体（VEGFR）

肿瘤血管的发生，即新生血管形成的过程，被认为是肿瘤生长的关键因素，其不仅为肿瘤提供营养和氧气，更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的的通路。VEGF是目前发现的最强大、专一的刺激血管内皮细胞增生的因子，在大多数肿瘤中起正调节作用，包括结直肠癌[2]。研究[3]表明，VEGF与肿瘤侵袭性、微血管密度增加、疾病转移与复发及预后不良有密切关系。VEGF参与调节的肿瘤血管新生对于肿瘤的生长和转移都是必需的，抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长。基于以上研究以及在正常组织表达低水平，VEGF成为抗肿瘤治疗的一个独特新靶点。

贝伐单抗是一种针对VEGF的149-KD的重组人单克隆IgG1抗体，已被美国FDA批准用于转移性结直肠癌的一线和二线治疗。它能选择性地抑制VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2受体结合而激活，抑制血管形成。理论上，贝伐单抗单药可减少肿瘤血管的密度而具备抗肿瘤活性，但实际在临床研究中发现，单用贝伐单抗有效率较低，而当联合常规化疗时能明显增加化疗效果。由此提示，贝伐单抗可能是通过破坏肿瘤的脉管系统，使残留的血管结构更合理，扭曲更少，从而改善肿瘤的血流，提高氧含量，使化疗药物更好、更直接地进入肿瘤。

基于临床前研究结果，Kabbinavar F等[4]进行了1项Ⅱ期随机临床试验，比较贝伐单抗+5-FU/亚叶酸钙（LV）和单用5-FU/LV用于转移性结直肠癌。结果显示，低剂量（5 mg·kg－1）组和高剂量（10 mg·kg－1）组贝伐单抗+5-FU/LV均比单用5-FU/LV有效率高，进展时间（TTP）更长，中位生存期（OS）更长，且低剂量组高于高剂量组。这项研究发现，尽管接受贝伐单抗治疗的患者发生出血、高血压及血栓形成的可能性要高于单用化疗的患者，但其加入化疗还是有良好的耐受性。

Hurwitz H等[5]随后进行了1项随机的Ⅲ期临床试验，将900例患者随机分为伊立替康、5-FU、LV（IFL）方案+贝伐单抗组与IFL+安慰剂组，结果2组有效率分别为45%、35%，有效持续时间分别为10.4、7.1个月，无进展生存期（PFS）分别为10.6、6.2个月，OS分别为20.3、15.6个月。不良反应Ⅲ～Ⅳ度的出血分别为3.1%、2.5%，血栓栓塞分别为19.3%、16.1%，三度蛋白尿均为0.8%，三度高血压分别为10.9%、2.3%。结果显示，贝伐单抗联合IFL方案用于一线治疗晚期结直肠癌能延长总生存率和无瘤生存率，提高客观有效率和缓解时间。基于这一研究，2004年美国FDA正式批准贝伐单抗上市，用于一线治疗晚期结直肠癌；2005年，欧洲药物管理局（EMEA）也批准了贝伐单抗联合伊立替康为主的化疗方案用于一线治疗晚期结直肠癌。

Fuchs CS等研究[6]发现，贝伐单抗联合伊立替康与5-FU持续静脉滴注（FOLFIRI）方案要优于改良的IFL方案。这项随机的Ⅲ期临床试验分2个阶段，阶段一随机比较FOLFIRI方案（A组）、改良的IFL方案（B组）和CAPIRI（希罗达/伊立替康）方案（C组）。2004年，方案进行了修正，增加了评估贝伐单抗联合A、B组化疗的作用，并且因为C组方案的毒性停止了C组治疗，此为阶段二。阶段一的结果显示，FOLFIRI方案要优于其他2个方案（3组PFS分别为7.6、5.9、5.8个月，OS分别为23.1、17.6、18.9个月）。而阶段二的结果显示，FOLFIRI联合贝伐单抗方案的OS明显优于改良的IFL方案联合贝伐单抗方案。

NO16966[7]是一项研究贝伐单抗联合以奥沙利铂为主的化疗方案的随机Ⅲ期临床试验，对比FOLFOX4或XELOX方案联合贝伐单抗或安慰剂作为一线方案治疗转移性结直肠癌患者。结果显示，化疗联合贝伐单抗组的PFS优于化疗组，而有效率和OS无明显优势。由于在该试验中，＞50%的患者在疾病进展前就停止了治疗，所以研究者推论，延长贝伐单抗的用药时间至疾病进展有可能获得最大的临床效益。由此提示，贝伐单抗联合包含伊立替康方案的临床获益要优于联合包含奥沙利铂的方案。

在临床研究中，贝伐单抗最常见的毒副作用是高血压，发生率约25%的患者中，近10%需进行药物治疗；其他一些更严重但发生率较低的并发症包括胃肠道穿孔、伤口愈合延迟、血栓事件等。2项大型的Ⅳ期临床试验BEAT[8]和BRiTE[9]研究，评估了不同地区的患者接受贝伐单抗联合化疗治疗结直肠癌患者的毒副反应发生情况，结果毒副反应的发生率与上述临床试验的发生率相当。

2 EGFR

EGFR是属于酪氨酸激酶生长因子受体家族的一种跨膜蛋白，与一系列复杂、重要的生物进程如细胞增殖、迁移、浸润、血管发生和凋亡有关。EGFR表达在70%的转移性结肠癌患者中可检测到，EGFR或其配体表达增加与预后差亦有关[10]。EGFR与其相应配体结合后，受体的TPK被激活，TPK在细胞内激活信号传递系统，刺激细胞生长与增殖。目前研究较为明确的主要有2条途径：一条是“Ras→Raf→MAPK”途径，另一条是“PI3K→PKC→IKK”途径，而K-ras基因在其中扮演着重要角色。

西妥昔单抗是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，可高选择性地与EGFR结合从而抑制EGFR介导的细胞内信号转导。帕尼单抗是一种全人源化的单克隆抗体，也是针对EGFR靶点的药物。这2种抗EGFR的靶点药物都作用于EGFR及其下游的信号转导通路，可通过其促进细胞周期停滞和细胞凋亡、抑制血管生成和转移等起到抗肿瘤作用。

最初的研究认为，接受EGFR单克隆抗体治疗的应是免疫组化检测EGFR表达为阳性的结直肠癌患者，但结果未能证实EGFR的表达与治疗效果有关。而近期的研究越来越清楚地证实，肿瘤细胞中的K-ras基因是否有突变与西妥昔单抗和帕尼单抗的疗效有明确的关系。目前，K-ras基因的突变检测已成为一个更好的疗效预测指标。研究[11]显示，K-ras基因的突变发生在约30%～50%的结直肠癌患者中。近年几项大型的回顾性分析结果[12～14]显示，K-ras基因突变者对以西妥昔单抗或帕尼单抗为基础的治疗无效。

2.1 西妥昔单抗

西妥昔单抗于2004年被美国FDA和EMEA批准联合伊立替康治疗EGFR表达而伊立替康耐药的转移结直肠癌患者。2007年，美国FDA批准西妥昔单抗单药用于伊立替康或奥沙利铂治疗失败的EGFR表达的转移性结直肠癌患者。

早年的研究显示，西妥昔单抗可增加以伊立替康为基础的化疗的治疗效果。Saltz L[15]等进行了1项Ⅱ期临床试验，西妥昔单抗联合伊立替康（CPT-11）用于5-FU和CPT-11治疗失败的表达EGFR的难治性结直肠癌患者。120例转移性结直肠癌患者加用西妥昔单抗治疗，而CPT-11仍用原剂量，结果发现治疗有效率和病情稳定率明显提高，分别达22.5%、26.7%，OS为6.4个月。这些患者中，大部分（72%）EGFR呈阳性。不良反应包括过敏反应、毛囊炎、腹泻、乏力和皮疹。结果表明，西妥昔单抗能克服CPT-11的抗药性。

Sobrero AF等[16]研究证实，联合西妥昔单抗和伊立替康作为二线治疗，可延长一线使用奥沙利铂和5-FU化疗失败的EGFR表达阳性的转移性结直肠癌患者的生存时间。该项随机Ⅲ期临床试验共纳入1298例患者，随机接受西妥昔单抗联合伊立替康或伊立替康单药化疗。结果显示，联合治疗组的有效率和PFS均明显优于单药组，但总生存时间两者无明显差异。

西妥昔单抗联合伊立替康在挽救治疗的价值已被证实[17]。随后，Bokemeyer C等[18]开始探讨西妥昔单抗联合伊立替康和5-FU持续静脉滴注方案在晚期结直肠癌一线治疗中的作用。结果显示，总有效率为67%，中位TTP为9.9个月，最常见的3/4度毒副反应为皮疹（38%）和腹泻（29%）。

另一项随机的Ⅱ期临床试验[19]，研究西妥昔单抗联合FOLFOX方案在晚期结直肠癌一线治疗中的作用。将入组的344例初治的晚期结直肠癌患者随机分为FOLFOX组和FOLFOX+西妥昔单抗组，主要研究目的为其总有效率。其中，233例患者进行了评估K-ras基因突变预测治疗疗效的亚组分析。尽管总有效率西妥昔单抗治疗组要高于对照组（52%vs.36%），但差异无统计学意义。42%的患者检测到K-ras突变，对于K-ras突变的患者，联合西妥昔单抗组的有效率要劣于非联合组，PFS也缩短。由此提示，K-ras基因突变的结直肠癌患者不适合接受西妥昔单抗治疗。此外，西妥昔单抗联合FOLFOX4方案作为结直肠癌的术后辅助治疗的随机的Ⅲ期临床试验在美国和欧洲也正在进行当中。这些研究将为我们提供更多关于西妥昔单抗治疗结直肠癌的信息。

2.2 帕尼单抗

帕尼单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，与EGFR有高亲和力，能阻滞EGF和TGF-α与EGFR的结合，抑制EGFR磷酸化下调细胞表面受体的表达，抑制肿瘤细胞的增殖。基于1项随机的Ⅲ期临床试验[20]结果，帕尼单抗已于2006年被批准单药用于EGFR表达阳性，5-FU、伊立替康、奥沙利铂治疗失败后的转移性结直肠癌。

这项Ⅲ期随机对照临床试验[20]，共纳入463例伊替立康或奥沙利铂联合5-FU治疗失败的结直肠癌患者，随机接受帕尼单抗或最佳支持治疗（BSC）治疗。中位随访35周，2组的总生存时间相似，但帕尼单抗治疗组患者PFS延长（8周vs.7.3周），且疾病进展率降低约46%（P＜0.001）。帕尼单抗治疗组的毒副反应可耐受，最常见的毒副反应为皮肤毒性。回顾性分析显示，K-ras基因为野生型的患者PFS明显优于K-ras基因突变型患者（12.3周vs.7.4周，P＜0.001）。研究者提示，接受帕尼单抗，必须检测K-ras基因是否有突变。

2项大型的Ⅲ期临床试验显示，对于已多次应用5-FU、奥沙利铂、伊立替康治疗失败的患者，单独应用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗的效果与BSC相比有一定优势，2药获得的有效率分别为8%[20]、10%[13]，而PFS有明显的改善，其HR分别为0.64（95%CI，0.57～0.80）和0.54（95%CI，0.44～0.66）。总生存率在西妥昔单抗的研究中可看到优势（OS西妥昔单抗组6.1个月，BSC组4.6个月），而在帕尼单抗的研究中没有看到总生存率的改善。研究还对参加临床试验的肿瘤样本进行了回顾性分析，发现K-ras基因检测为野生型的这部分患者接受西妥昔单抗或帕尼单抗治疗，有效率和总生存率获益更明显。最常见的副作用包括痤疮样皮疹、腹泻、低镁血症。

2.3 贝伐单抗联合西妥昔单抗或帕尼单抗与化疗治疗转移性结直肠癌

随着贝伐单抗和西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的成功，研究者开始着手研究2种靶向药物联用能否进一步改善治疗效果。Tyagi P等[21]首先开始进行试验，目的是研究2种抗体联用的可行性及疗效。将伊立替康治疗失败的患者随机分为贝伐单抗+西妥昔单抗组和贝伐单抗+西妥昔单抗+伊立替康组。结果证实，贝伐单抗与西妥昔单抗联用是可行的，且与另一组研究结果相比，加入贝伐单抗能显著延长中位TTP。研究中未观察到叠加的或额外的毒副反应发生。

随后的2项临床试验却发现，同时接受2种单克隆抗体治疗可增加毒性且降低疗效。试验中，转移性结直肠患者一线治疗随机接受卡培他滨/奥沙利铂（CAPOX）/贝伐单抗或在该基础上联合西妥昔单抗。共纳入730例患者，除西妥昔单抗引起的皮肤反应外，接受西妥昔单抗组与无西妥昔单抗组的3/4度毒副反应相似，总有效率也接近，而PFS接受西妥昔单抗组则明显缩短。令人惊讶的是，在该研究中，K-ras基因突变的状况对西妥昔单抗的疗效并无影响[14]。另一项Ⅲ期PACCE临床试验研究了在奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗联合贝伐单抗的治疗基础上，加或不加帕尼单抗一线治疗转移性结直肠癌患者。该试验在中期结果分析显示，联合帕尼单抗可缩短PFS并增加毒副反应，因此停止了帕尼单抗给药。由此提示，贝伐单抗和EGFR抑制剂之间可能存在负向作用，不适合联用。

3 其它靶向治疗药

3.1 瓦他拉尼（Vatalanib）

瓦他拉尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，主要作用在于抑制VEGFR-1和VEGFR-2，对VEGFR-3、c-kit和PDGFR-β也有抑制作用。通过在受体的酪氨酸激酶水平抑制VEGF，瓦他拉尼可中断下游的VEGF的激活途径。瓦他拉尼与化疗联合治疗转移性结直肠癌的临床研究获得了较好的有效性和稳定性，2项大型的Ⅲ期临床试验正在开展。CONFIRM-1[22]评价FOLFOX4联合瓦他拉尼（每日1250 mg）对比FOLFOX4加安慰剂一线治疗转移性结直肠癌的疗效。初步分析结果发现，PTK/ZK可改善疾病无TTP，但差异无统计学意义。瓦他拉尼的不良事件与其它VEGF抑制剂相似，但与安慰剂比较并没增加出血和肠穿孔。CONFIRM-2研究瓦他拉尼联合FOLFOX4对比FOLFOX4加安慰剂二线治疗转移性结直肠癌患者的疗效，中期分析结果显示，瓦他拉尼联合FOLFOX4方案可显著改善PFS，且血清乳酸脱氢酶（LDH）增高的患者有效率增高更明显[23]。

3.2 西地尼布（Cediranib）

西地尼布是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于VEGFR-1、-2、-3 和c-kit。研究[24]显示，FOLFOX联合西地尼布（20 mg或30 mg）作为二线治疗转移性结直肠癌的治疗效果，与FOLFOX联合贝伐单抗相似，OS分别为5.8、7.2个月，贝伐单抗的PFS时间为7.8个月。

3.3 阿柏西普（Aflibercept）

阿柏西普是一种VEGFR-1、VEGFR-2，胞外域和人IgG的Fc段上的重组融合蛋白。临床试验[25]表明，阿柏西普应用于既往贝伐单抗治疗失败的患者显示出很好的耐受性，疾病控制率达30%，PFS为4个月。1项研究阿柏西普联合FOLFIRI方案作为二线方案治疗奥沙利铂治疗失败患者的Ⅲ期临床试验目前正在进行中。

3.4 Brivanib

Brivanib是一种双重激酶抑制剂，主要作用于VEGFR-2和FGF受体。与西妥昔单抗联合治疗转移性结直肠癌，可显示出很好的疗效[26]。1项探讨西妥昔单抗加或不加Brivanib治疗既往治疗失败的转移性结直肠癌患者疗效的Ⅲ期临床试验目前正在进行中。

3.5 帕妥珠单抗（Pertuzumab）

帕妥珠单抗是一个针对HER-2二聚体结构域内抗原表位的重组人源化抗体，属于一类被称为HER-2二聚体抑制剂的新药[27]。其对于结肠癌的疗效正在通过1项进行中的联合西妥昔单抗的Ⅱ期临床试验加以评价。

3.6 Enzastaurin

Enzastaurin是一种有效的选择性酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制EGFR和VEGFRs信号通路下游的2个位点：蛋白激酶C（PKC）和Akt的活化。在一项联合贝伐单抗的研究中，未观察到严重的不良毒性。而另一项比较Enzastaurin、贝伐单抗和5-FU的Ⅱ期临床试验还在进行中。

3.7 依维莫司（Everolimus）

依维莫司是一种哺乳动物Rapamycin（mTOR）信号通路的抑制剂，该信号通路在调节细胞生长中起着关键作用。已被批准用于转移性肾癌的治疗。该药联合5-FU用于化疗失败的转移性结肠癌的治疗已观察到初步的效果，相关的Ⅱ期临床试验目前仍在进行中。

4 结语

靶向治疗大大扩展了转移性结直肠癌患者的治疗选择，可延长患者疾病无TTP及总生存时间，结果优于最佳化疗，且无论是单用还是与化疗联合，均有很好的耐受性。其虽然显示了一定的治疗效果，但如何将其与传统治疗相结合，进行个体化用药以及如何降低耐药发生率等问题仍亟待解决。目前，随着分子生物学的进展和基因工程技术的完善，对于肿瘤的靶向治疗提出了基因靶向治疗的新概念。将靶向治疗技术和肿瘤的基因治疗研究相结合，相信这一技术的应用必将对肿瘤的治疗产生深远影响。

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