新辅助化疗对大肠癌免疫功能的影响

朱其勇（综述） 刘陶文（审校）

大多数化疗药物对机体免疫系统存在一定的影响，有些化疗药物本身就是免疫抑制剂。研究表明，肿瘤的发生发展与机体的免疫功能下降有关，有资料显示肿瘤患者免疫功能低下，表现在T细胞数量与亚群比例失调，NK细胞活性下降，尤其是放化疗后患者免疫功能进一步下降[1]。肿瘤患者的抗肿瘤免疫的机制有细胞免疫和体液免疫，而细胞免疫比体液免疫在抗肿瘤有诊治中有更大的作用[2]。

1 恶性肿瘤患者的免疫功能变化

半个世纪以来，人们对恶性肿瘤的免疫功能进行了不懈的研究，并认识：免疫系统是机体的防卫体系，它不仅能识别和杀伤入侵的微生物，也能识别和清除体内异常表达的自身物质，包括发生恶变细胞的某些成分。病因学已明确，肿瘤患者的免疫功能与肿瘤的发生和发展密切相关外，还对判断肿瘤患者疗效和评估预后有较大价值[3]。在患者发生和发展恶性肿瘤的过程中，机体有多种抗肿瘤机制受到抑制，其中包括细胞免疫和体液免疫功能[4]。抗肿瘤免疫是以细胞免疫为主，其中具有免疫记忆功能的主要是T细胞，其CD4/CD8比值是反应机体免疫紊乱的敏感指标，当机体免疫功能抑制时CD4水平下降，CD8水平上升，CD4/CD8比值下降，而肿瘤患者自身产生的体液免疫抗肿瘤抗体，主要是作为连接效应细胞和靶细胞“桥梁”的IgG，IgG分泌减少则削弱了机体对肿瘤细胞的免疫应答，从而促进肿瘤细胞的发展[5]。

2 新辅助化疗在大肠癌中的应用及效果

新辅助化学治疗也称诱导化学治疗，通常用于中晚期恶性肿瘤患者，用于早中期恶性肿瘤的研究仍较少。新辅助化疗在大肠癌上的应用，明显降低了肿瘤局部复发率、提高了保肛率、并延长了患者的生存时间[6]，新辅助化学治疗的近期治疗效果十分显著。但有研究显示新辅助化疗并不能提高无病存活率及延长总生存期[7]，但尚未有定论。

目前新辅助化疗方案尚未统一，但多数临床研究仍以5-氟脲嘧啶（5-FU）为基础，联合其他药物组成化疗方案。联合应用较多的是甲酰四氢叶酸（LV），临床上仍多作为辅助化疗方案。第三代化疗药在大肠癌的应用中取得了较好的疗效，如卡培他滨、奥沙利铂、雷替曲塞和伊立替康等。Klautke等[8]报道在新辅助化疗进展期大肠癌中加入伊立替康，取得较理想的病理完全缓解率以及较高的手术根治率。局部晚期大肠癌患者经持续静脉滴注5-FU后缓解率较静脉推注方案更高，而毒副反应却更低。新辅助化疗如联合应用免疫调节药（如西妥昔单抗等）及血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制剂，临床效果更佳[9]。西妥昔单抗对表皮生长因子受体（EGFR）有高度亲和力，结合后能阻断细胞内信号的连锁效应，断而抑制细胞增殖、血管生成和肿瘤细胞的远处播散；西妥昔单抗可单独应用或联合化疗，只要EGFR表达阳性，则能明显增强新辅助化疗的效果。VEGF是新生肿瘤血管生成的关键调控因子，能促进肿瘤血管内皮细胞增殖和血管生成，并使血管通透性增加等原理，创造出的条件使肿瘤细胞更易于扩散转移。

3 新辅助化疗对大肠癌细胞免疫功能的影响

大肠癌患者免疫功能的状况对判断其治疗效果及预后有重要参考价值[10]，细胞免疫的作用意义更大。由于大肠癌患者普遍存在免疫抑制，其血清中的免疫抑制因子可抑制淋巴细胞分化增殖，淋巴细胞表面的CD4抗原阴性率明显增加，此与血清中异常增多的肿瘤细胞的PGE2、免疫抑制酸性蛋白（IAP）密切关联，抑制性T细胞增多的结果导致CD8阳性细胞增多，继而造成CD4/CD8比值明显不平衡[11]，血清中sIL-2R和TNF-α水平明显增高，CD4阳性细胞释放的γ-干扰素、IL-2则明显减少，最终结果是NK细胞活性降低，免疫监视功能降低[12]。大肠癌根治术对机体是一个较大的创伤，其必然导致患者免疫力的全面下降，而术前化疗，即新辅助化疗，其大多数化疗药物会降低患乾的免疫机能，同时有效的新辅助化疗可以减少肿瘤的负荷，从而部分解除肿瘤细胞所直接诱导的免疫抑制，促使患者免疫功能的好转[13]，故大肠癌的新辅助化疗方案的选择亦是较重要的内容，有效的新辅助化疗对大肠癌细胞免疫应该是利大于弊。

4 新辅助化疗对大肠癌体液免疫功能的影响

关于新辅助化疗后，大肠癌患者的体液免疫功能的变化，目前研究较少。有研究显示，新辅助化疗及根治性手术均会对大肠癌患者的体液免疫及细胞免疫造成抑制[14]。化疗药物对肿瘤细胞杀灭抑制的同时，对正常组织的代谢也有一定的影响，尤其是化疗后短时间即行手术的患者，手术切口的愈合会受到一定阻碍，此外，化疗导致的体液免疫力的下降，在一定程度上也可增加感染的机会[15]。但是Turner等[16]报道257例大肠癌患者，发现新辅助化疗并不增加并发症的发生。测定大肠癌IgG等免疫指标的水平可以估算其发展情况与预后[17]，进而推测大肠癌术前化疗后其免疫指标的变化亦应该是指导临床治疗的重要参考因素。

5 结 语

奥沙利铂为主的新辅助化疗对大肠癌的近期效果明显，远期效果尚需进一进观察，但作为一种化学治疗药物，不可避免对机体产生免疫功能的或多或少的影响，而免疫功能的变化与远期疗效密切相关。机体的抗肿瘤免疫机制主要为体液免疫和细胞免疫，目前临床上对细胞免疫的研究相对较多，而对体液免疫的研究则相对较少。理论上讲，二者是相辅相成的，体液免疫对机体产生影响的同时，反过来亦影响细胞免疫功能。对大肠癌体液免疫功能的进一步研究有可能在今后临床治疗中获得益处，从而指导新辅助化疗在大肠癌的治疗中发挥更大的作用。

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