简述利钠肽与心房颤动的关系

朱丽颖（综述） 程 纯*（审校）

上海交通大学医学院附属第九人民医院临床医学院（200011）

心房颤动是常见的慢性心律失常，随年龄增加发病率迅速增加。它是各种心脏病的常见临床表现，也可发生于无器质性心脏疾病的患者。心房颤动会造成血流动力学不稳定，相对于无器质性心脏病的患者，这一变化对有器质性心脏病的患者危害更大，因此，维持窦性心律十分重要[1]。但目前，临床上尚缺乏一种高特异性和灵敏度的指标来预测心房颤动的发生及评价各种心房颤动治疗手段的效果。心房颤动时，血流动力学的变化使心肌受到牵张，引起利钠肽合成与释放的变化，进而影响利钠肽的血浆水平，因此，血浆利钠肽水平有可能成为预测心房颤动发生的有价值的生化指标。本文就利钠肽家族中与心血管密切相关的3种利钠肽与心房颤动的相关研究进展作一综述。

1 利钠肽家族

利钠肽家族包括5个成员，根据其氨基酸的排列顺序不同分为心房利钠肽（ANP）、B型利钠肽（BNP）、C型利钠肽（CNP）、V型利钠肽（VNP）和D型利钠肽（DNP）[2]。其中与心血管密切相关且研究较多较详细的是ANP、BNP和NT-proBNP。

BNP由32个氨基酸组成，1988年首次由日本学者Sudoh等从猪脑内分离得到，后在人脑及心脏中也有所发现，但其在心脏的分泌量远远多于脑[5]。心房和心室肌细胞合成BNP的前体——前脑钠肽原（preproBNP），其脱去N端26个氨基酸的信号肽后变成含108个氨基酸的BNP前体（proBNP）。proBNP经过加工分解为有内分泌活性的成熟BNP和无生物活性的N末端脑钠肽原（NT-proBNP），二者呈等摩尔进入血液，其浓度主要是合成水平上的调节[6]。BNP的半衰期为20min，而NT-proBNP的半衰期是60～120min，因此后者的血浆浓度比前者更高[7]。临床上可通过测定血浆NT-proBNP的浓度变化来反应BNP的变化。

ANP具有扩张血管、利钠降压等作用。与之相似，BNP具有较强的舒张血管，降低周围血管阻力，拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，促进肾脏排钠利尿等作用[8,9]。二者的血浆浓度在多种心血管疾病，例如心力衰竭、高血压、心律失常等中会发生显著的变化，发挥重要的调节作用。

2 心房颤动时血浆利钠肽水平的变化

早期研究认为，心房颤动发生时，各种利钠肽的血浆浓度均会升高，但这种升高的趋势是由心房颤动本身引起的还是由其他原因引起的，不同的研究则有不同的结论。近来又有一些研究发现，并非所有的利钠肽在心房颤动发生时均增加。

Silvet等[10]发现，心房颤动患者的血浆BNP水平明显高于无心房颤动患者。而Rossi等[11]的实验结果则显示，心房颤动组N-ANP水平明显增高，BNP浓度无统计学差异。Rossi等[11]的实验表明，心房颤动是高N-ANP的独立决定因素，而与BNP无直接关联，高BNP水平主要由左室功能不全造成，是左室功能不全的重要标志。

Tsuchida等[12]研究阵发性心房颤动（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）患者的心房颤动事件和慢性心房颤动患者的血浆BNP浓度。经过统计分析发现，BNP水平在PAF发生期间明显高于窦性心律时（P＜0.0001），其血浆水平可与慢性心房颤动者相同。他们还发现41%PAF患者虽然BNP已经明显上升却没有任何症状：血浆BNP水平在心房颤动开始4h内已经上升，但与阵发性心房颤动的持续时间无明显相关性。在心房颤动持续期间，心室和心房功能的减退以及心房重构也会影响血浆BNP水平。

Bakowski等[13]的研究证实，心房颤动时升高的利钠肽水平除与心房颤动本身有关外，还与心房颤动并发左室功能不全密切相关，ANP浓度＞220.7pg/mL，BNP浓度＞74.7pg/mL可作为诊断心房颤动并发左室功能不全的指标，且BNP的特异性和灵敏性均高于ANP。因此，在研究心房颤动与利钠肽的关系时，若能排除左室功能的影响，则能更好地反映二者的关系。Wozakowska-Kaplon等[14]选择了23例阵发性心房颤动、42例持续性心房颤动和77例永久性心房颤动患者，并在试验前确保这些患者的左室功能均正常。实验结果显示，3种心房颤动患者血ANP、BNP的平均值均升高，血浆利钠肽水平在具有正常左室功能的各种心房颤动患者中均有升高。

另外，心房颤动与心力衰竭可相互影响，心房颤动患者易发生心力衰竭，而心力衰竭患者也常有心房颤动的表现，如此形成恶性循环。研究已证明，心力衰竭会使血浆利钠肽浓度升高，心房颤动并发轻至中度慢性心力衰竭，血浆ANP水平明显升高，但长期慢性心房颤动患者由于心房纤维化，心房重构，心房细胞分泌ANP 减少，血浆中的ANP浓度反而有所下降[15]。

NT-proBNP作为利钠肽家族的成员之一，其血浆浓度在器质性心脏病和心力衰竭患者中会升高。而心房颤动作为器质性心脏病和心力衰竭的常见表现，亦与NT-proBNP水平升高相关[16]。

Hashweh也强调教师的PCK是其在教学实践中自主建构的，但是他认为PCK的本质是价值性和叙事性的：PCK是教师个人教学建构的结果，这种建构是基于种种教学事件集合而成的，是教师不断通过对所教主题的设计、教学和反思发展而来的[7].因此，他将PCK界定为是一种个人知识，是教师各种教学建构的集合，即教师教学建构(Teacher Pedagogical Constructions,简称TPCs).它是一种创造性的过程，这种过程会受到教师其它知识和信念交互作用的影响，并形成了教学建构不同的分类方式.

孤立性心房颤动患者无器质性心脏病，能更准确反映心房颤动本身对利钠肽的影响。Ellinor等[17]选择了150例心电图显示为心房颤动、心脏超声显示心脏结构正常的人作为实验组，并排除因患过心肌梗死、风湿性心脏病、心肌病、明显瓣膜疾病、甲状腺功能亢进及高血压引起的心房颤动，对照组为各项指标均正常的门诊患者，用免疫法测定实验组窦性心律时、心房颤动时及正常对照组血浆pro-ANP和NT-pro-BNP浓度。结果显示，实验组在心房颤动发生时NT-proBNP浓度与对照组相比显著升高（P=0.0003），而pro-ANP在实验组和对照组间无明显差异（P=0.90），因此他们认为，NT-proBNP与pro-ANP浓度的非同步变化可用于预测孤立性心房颤动的发生。

由于人体内复杂的神经体液调节网络，利钠肽水平受到许多因素的影响。心房颤动发生时升高的血浆利钠肽水平是由心房颤动本身引起的还是心房颤动时血流动力学变化，抑或是其他因素引起的，尚需要进一步研究。但目前，绝大多数研究认为，心房颤动是导致血浆利钠肽水平升高的重要因素。

3 血浆利钠肽水平在心房颤动治疗中的价值

大量试验证实，心房颤动时利钠肽的血浆水平上升，而恢复窦性后，血浆利钠肽水平又迅速下降。因此，在排除混杂因素后，血浆利钠肽有可能成为预测心房颤动发生的有效指标。

一些研究认为，NT-proBNP作为BNP的监测等价物，其高血浆水平将成为预测窦性心律者发生心房颤动的有效因子。心房颤动患者复律后若能保持基线水平的NT-proBNP，则可维持窦性心律，而另一些研究则未得出同样的结论[6]。

Horie等[18]观察了病态窦房结综合征（sick sinus syndrom，SSS）患者在安装单腔心室起搏器（VVI）前后血浆ANP和BNP水平，以心房颤动发生为终点，平均随访5.1年。经多变量Cox分析显示，术后高BNP水平和阵发性心房颤动史是SSS患者安装VVI型起搏器术后发生慢性心房颤动的独立预测因子。血浆BNP水平的增加可能反映潜在的血流动力学异常，所以VVI起搏器植入术后1～3个月测定血浆BNP水平可预测心房颤动发生的风险。

Yamada等[19]对无器质性心脏病的阵发性心房颤动患者行肺静脉电隔离术（pulmonary vein isolation，PVI），测定术前及手术成功者术后3个月血浆ANP和BNP水平。结果表明，无器质性心脏病的阵发性心房颤动患者，术前ANP和BNP水平均增高，而成功施行PVI恢复窦性心律后，血浆ANP和BNP水平明显下降，心房颤动未复发的患者术后ANP和BNP水平恢复至正常范围。因此，BNP可作为评估阵发性心房颤动患者施行PVI手术有效性的重要因子。

曹华等[20]通过研究阵发性心房颤动PVI术前、术后24h和术后3个月的血浆NT-proBNP水平发现，阵发性心房颤动患者血浆NT-proBNP水平显著升高，血浆NT-proBNP≥423.20μg/L是心房颤动复发的重要危险因子，升高的NT-proBNP水平不仅可预测发生心房颤动的风险，还是早期预测术后心房颤动复发的重要生物标志物。

Kurosaki等[21]研究了无心力衰竭的心房颤动患者药物治疗失败行射频消融前后血浆ANP和BNP水平的变化。射频消融前，这些患者的血浆ANP和BNP浓度超过正常值但低于心衰时的水平；术后，恢复窦性的患者BNP水平明显下降，而手术失败者的BNP水平则未改变；ANP水平在术前术后的变化无统计学差异，因此，BNP可作为预测射频消融手术成功与否的重要指标。

Suwalski等[22]随访了84例心房颤动患者在手术消融术后3、6、12、24及48个月的血浆NT-proBNP水平，结果表明，手术消融后复发患者与维持窦性的患者相比，血浆NT-proBNP水平明显升高，且术后时间越长，差异越明显。

心脏复律常用于心房颤动的治疗，包括药物复律和同步电复律两种，其效果可用血浆ANP的水平来评估。Arada等[23]的研究认为，血浆ANP水平与心房维持窦性的功能无直接相关性，它们可能受其他相同的因素影响，但窦性维持患者ANP水平确实较低，这说明心房颤动易发者心房结构和生理已发生了变化。

Mabuchi等[24]研究心房颤动伴心衰患者直流电复律（direct current cardioversion，DC）前后血浆ANP和BNP的浓度变化，其结果显示：DC后，患者的血浆ANP和BNP水平明显下降，且DC前低水平的ANP和高水平的BNP是心房颤动复发的独立预测因子，特别是当ANP/BNP＜0.44时，心房颤动复发的危险性显著升高。因此，ANP和BNP水平在临床评估是否能维持窦性心律方面具有重大的潜在价值。

Wozakowska-Kaplon及其研究小组研究阵发性心房颤动和永久性心房颤动患者自动复律、或者电复律前后血浆利钠肽水平的变化，结果显示：血浆ANP、BNP水平，在心房颤动发生时升高，复律后显著下降，维持窦性时处于正常水平；若心房颤动不复发，其血浆浓度在复律后4周内会一直维持在正常水平[25]。

虽然大部分试验均支持利钠肽可作为心脏复律成功与否的重要指标，但仍有部分研究人员认为利钠肽的变化受其他因素的影响。Therkelsen等[26]的实验也证实，持续性心房颤动患者在心脏电复律后，血浆ANP和BNP浓度显著下降。但同时，检测术后维持窦性心律180天的患者，血浆ANP和BNP浓度不再下降，直至正常，这一现象也发生于孤立性心房颤动患者。他们认为左心房和右心房容积才是影响ANP和BNP水平的决定性因素。

4 利钠肽家族在临床中的应用前景

综上所述，大多数研究发现不论心房颤动的类型、患者的基础心脏功能水平，心房颤动发生时，血浆利钠肽（主要为ANP、BNP和NT-proBNP）水平均会有明显升高，但也有研究不支持这一结论，有研究显示长期的心房颤动甚至会导致血浆ANP水平的下降，这可能与心房颤动伴发器质心脏病有关，而明确的原因还需要进一步深入研究。由于影响利钠肽的因素极其复杂，单独测定一种利钠肽会受到干扰，结论的准确性也会降低，因此，可以考虑同时测定多种利钠肽，并进一步了解各种利钠肽之间的比例关系，这样可能会提高精确度，从而增加利钠肽在临床中的应用价值。根据大多数研究结果，在一定的临床背景下，测定血浆中的ANP、BNP和NT-proBNP对预测心房颤动的发生发展、评估治疗效果及预后是有重要参考价值的。作为一项生化指标，相信随着相关研究的进一步深入，其临床应用会更加广阔。

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