中医药抗顺铂肾毒性的研究进展

李淑贞，郭秋红，张再康

(沧州医学高等专科学校，河北 沧州 061001)

顺铂的疗效与用药剂量成正比，但有严重的肾毒性，且呈剂量依赖性[1]，因此临床应用受限。顺铂肾毒性的发病机制迄今尚未完全阐明，肾毒理学研究认为主要与氧化应激机制有关[2－3]，肾组织铂蓄积是引起肾损害的决定性因素。目前，现代医学对大剂量顺铂的肾毒性主要采用水化利尿解决，取得了一定疗效[4]，但因静脉滴注需要的液体量较多，不少患者难以接受而终止治疗。因此，临床上如何切实有效地保证肿瘤患者的化疗质量，减轻肾损伤，更好地发挥顺铂的抗肿瘤作用，已成为中医药的研究热点。现将近年来中医药对顺铂肾毒性的认识及研究进展作一简述。

1 中医学认识

顺铂所致肾损害属中医学“药毒”范畴，因肾毒性化疗药物顺铂进入体内并在体内累积所致。中医认为，顺铂之毒壅积于肾，留聚膀胱，治不及时或治未得法，必耗伤肾气。“精气夺则虚”，肾气不固，肾精失藏，开合失司，乃至阴精外泄，浊邪内聚。根据中医理论，肾为先天之本，脾为后天之本，脾阳根于肾阳，肾精不足，肾气受损，导致脾阳亏虚;脾阳不足，精微化生减少，不能补助肾精，则肾精不能化气，亦致肾气虚弱。两者相互影响，导致脾肾两虚。脾主运化，肾司开阖，脾肾两虚，则脾失健运，肾失开阖，造成湿浊壅塞三焦，气机升降失常，致气虚血瘀，清阳不升，浊阴不降，甚或湿浊化热，郁为热毒，充斥内外，耗气伤阴，造成虚中夹实的复杂局面。临床可出现腰痛，形体消瘦或水肿、毛发干燥脱落，恶心呕吐、食欲不振、肢困乏力、头晕、心中烦扰，卧寐不安，小便短赤或尿血，舌红苔黄而燥或少苔无苔，脉滑数或细数无力等证。因此，正虚邪盛是顺铂肾毒性的根本病机，湿浊中阻是其重要病理环节，多以扶正祛邪为治则，采用健脾益肾、活血利水、解毒化瘀等治疗大法。

2 中医临床与实验研究

2.1 中药复方

李戈[5]经过多年的中药筛选，以益气活血、补肾利水为治疗原则，采用自拟验方芎黄汤(黄芪、川芎、大黄、冬虫夏草等)于化疗前3 d开始水煎口服，10 d为1个疗程，该方可改善顺铂肾毒性患者的肾功能，临床总有效率达81%，明显高于常规水化治疗(P＜0.05)。吕真等[6]本着先后同补、补泻结合的治则，拟订益肾健脾、活血利水方剂(枸杞子12 g，山萸肉12 g，补骨脂12～15 g，怀山药15 g，生黄芪 15～30 g，炒白术 10～12 g，泽泻 30 g，猪苓 15～30 g，茯苓 15～30 g，丹参15 g，桃仁15 g，红枣5枚)，于每个化疗周期第1天开始服用，每天1剂水煎服，连服5～7剂，可明显降低化疗患者肾功能异常率，保证了化疗如期进行。张晓春[7]在化疗同时加服自制的益肾解毒胶囊(生大黄、白花蛇舌草、西洋参等按一定比例组合)防治顺铂引起的肾损害，每次8粒(每粒含原药材0.48 g)，每日3次，连续服用14 d，结果使大多数患者能够顺利完成化疗的疗程。保元排毒丸(冬虫夏草3.5 g，生大黄 21 g，六月雪、接骨木、黄芪、木灵芝各70 g，黄精35 g，丹参20 g)具有抗氧化功能，化疗同时每次服用10粒，每日3次，连续14 d，能有效防治顺铂的早期肾损害且不影响其抗肿瘤活性，并能延长肿瘤患者生存期[8－9]。化疗前5 d开始用益气补肾中药人参、枸杞子、黄芪、何首乌、茯苓等煎剂灌胃0.008 mL/(g·d)，药剂浓度为 2.7 g/mL，1 次 /d，能明显抑制顺铂对肾的毒性，延长大鼠的寿命，并且应用中药次数越多，预防效果越好[10－11]。陈跃亮[12]采用补益肾气、活血祛瘀、利水排毒之法，运用自拟芪益汤(黄芪 30 g，益母草30 g，丹参 15 g，三七10 g，茯苓15 g，薏苡仁20 g)随证加减，每日1剂，水煎分2次服，7 d为1个疗程，治疗顺铂导致肾损害40例，总有效率为92.5%，治疗后肌肝清除率明显高于治疗前(P＜0.01)。黄莉等[13]根据化疗肾损害的病理特点，以扶正祛邪、调理脾胃、活血化瘀为主法，以中药内服方(黄芪 30 g，党参 15 g，白术 15 g，山药 15 g，山萸肉 12 g，茯苓 20 g，补骨脂 12 g，丹参 30 g，泽泻 15 g，益母草 30 g，枳实 10 g，大黄 10 g)为基础，随证加减，水煎服用，1剂/d;以中药灌肠方(生牡蛎50 g，生槐米30 g，生大黄10 g水煎取汁)150 mL保留灌肠，1次/d，连用10 d;并配合西药综合治疗，对改善肾功能、延缓病情收到较满意的效果。邱玉文等[14]以长坤冲剂(北芪、党参、泽泻、吴茱萸等8味药按一定比例制成2.6 g/mL药液)连续8 d灌胃，能明显降低顺铂引起的大鼠尿素氮(BUN)升高，同时肾组织学损害也明显减轻，临床对顺铂化疗患者有较好保护作用[14]。章杰[15]在临床用药中体会到，复方丹参片(每次3片，3次/d)、六味地黄丸(每次6 g，2次/d)在防治顺铂肾毒性方面有良好疗效。

2.2 单味中药及其提取物

通过动物实验及临床实践发现，中药黄芪能明显减轻顺铂所致的肾损害，增强顺铂的抗肿瘤活性，能替代或部分替代常规大剂量顺铂化疗的水化治疗，尤其适用于心肺功能不全不能耐受水化的患者[16－18]。陈妍等[19]报道，临床口服冬虫夏草对顺铂引起的肾损害有明显的改善作用。灵芝多糖可能通过提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，清除顺铂诱发生成的氧自由基，抑制血液和肾皮质组织脂质过氧化反应，减轻顺铂肾毒性，但不影响顺铂的抗肿瘤活性[20－22]。陈知航等[23]报道，绿茶多酚(GTP)灌胃预处理可抑制顺铂引起的谷胱甘肽过氧化酶(GSH－Px)活性下降，并能促进铂经尿排泄，减轻了顺铂的肾毒性。田同荣[24]在临床实践中对大剂量顺铂治疗的患者采用饮绿茶的方法，收到了同样的效果。刘晓华等[25－26]发现，川芎嗪(TMP)通过明显降低Bax/Bcl2比值呈剂量依赖性降低顺铂肾损伤。李昱辰等[27]通过体内、体外实验观察到姜黄素(CMN)可明显减轻顺铂引起的肾脏损伤，但对顺铂抗肿瘤细胞增殖作用无明显影响。刘勇等[28]报道，大蒜素、沙棘油对顺铂肾损害有明显的预防作用，尤其第5天预防作用显著。南海波等[29]研究认为，水飞蓟宾(SB)可能通过清除自由基、抑制脂质过氧化形成、提高机体抗氧化能力而起到预防顺铂肾毒性的作用。

3 展望

中医药对顺铂肾毒性的疗效已为临床证实，具有副作用小、经济、药源丰富等优势。但是，目前在中药联合化疗的抗肿瘤增效作用研究中，仍应注意一些问题:1)剂型较为单一。目前除复方、单方、验方外，尚无新剂型的开发研究，若能改进剂型，方便患者服用，减轻不适感，其应用将更加广泛。2)研究深度不够。当前的实验研究指标大多数局限在生化、免疫等检查上，应积极尝试采用细胞培养、基因分子生物学等先进的技术手段研究中药，尤其是对中药作用机制的研究更应深入，同时还应注意资源共享，避免低水平、重复性研究。3)辨证分型不细。对化疗后出现的中医证型特点的研究比较少，应加强对这一方面的研究，以满足临床需要。

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