单纯疱疹病毒性脑炎药物治疗进展

李家伦，戴 宇

(重庆医药高等专科学校，重庆 400030)

单纯疱疹病毒性脑炎(herpes simplex virus encephalitis，HSVE)，简称为单纯疱疹脑炎(herpes simplex encephalitis，HSE)，是单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)所致的一种急性中枢系统病毒感染性疾病，是散发性致命性脑炎最常见的病因[1]。HSVE常累及大脑颞叶、额叶及边缘系统，引起脑组织出血坏死，故又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎。由于HSVE具有高病死率、病情严重、发展迅速等特点，且治疗效果受患者意识水平和神经功能缺损程度的影响，故应强调早期诊断、早期治疗。笔者就该病的药物治疗进展作一综述。

1 药物治疗

1.1 抗HSV药物治疗

阿昔洛韦(acyclovir):由葛兰素威康(Glaxo Wellcome)公司研发，于1981年首次上市，是第一个特异性抗疱疹类病毒的开环核苷类药物。从20世纪80年代初至今，详细的临床评价已证明了阿昔洛韦的价值，业内人士对其临床作用也一致认同。阿昔洛韦是嘌呤核苷类物质，为广谱抗病毒药，体外和体内对疱疹病毒包括HSV-1和HSV-2、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)等均有抑制作用[2]。阿昔洛韦进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过两种方式抑制病毒复制:一是干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制;二是在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。其常用剂量为10 mg/kg，静脉滴注，每8 h 1次，每次静脉滴注时间在1 h以上，每日剂量为30 mg/kg，持续14～21 d为1个疗程，少于10 d者常有复发[3-4]。阿昔洛韦的不良反应包括注射部位的炎症或静脉炎、皮肤瘙痒或荨麻疹、皮疹、发烧、轻度头痛、恶心、呕吐、腹泻、蛋白尿、血液尿素氮和血清肌酐值升高、肝功能异常等，偶可引起急性肾功能不全、白细胞和红细胞下降，昏迷、意识模糊、幻觉、癫痫等中枢神经系统症状罕见。在临床上，应缓慢静脉滴注，每次静脉滴注时间应在1 h以上并嘱咐患者多喝水，可以避免药物化合物晶体在肾实质内形成结晶，从而减少急性肾功能不全等不良反应[5]。近年来，阿昔洛韦抗病毒治疗HSVE面临新的挑战，对阿昔洛韦耐药的HSV已经从患复发性生殖器疱疹、癌化疗和骨髓移植等患者中分离出来。总的来说，目前阿昔洛韦是一种有效的治疗药物，但如何增加其疗效却值得思考。Wintergerst等[6]使用合成的β-干扰素联合阿昔洛韦治疗HSVE取得了很好的效果。此外，在静脉用药治疗后，用于继续治疗的有效口服药物尚待开发[7]。

更昔洛韦(ganciclovir，DHPG):是1980年由Syntex Research的Julien Verheyden和John Martin合成的抗病毒药物，为治疗巨细胞病毒感染的首选药物。更昔洛韦是一种2'-脱氧鸟苷的核苷类似物，与阿昔洛韦不同之处在于，其侧链上另有1个羟甲基，在体外其对所有疱疹病毒包括巨细胞病毒有效。更昔洛韦可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。其常用剂量为5 mg/kg，静脉滴注，每12 h 1次，每次滴注1 h以上，疗程14～21 d，肾功能减退者剂量应酌减。其常见的不良反应为骨髓抑制和肾功能损害，与剂量有关，停药后可以恢复;中枢神经系统症状如精神异常、紧张、震颤等发生率约5%，偶有昏迷、抽搐等。由于更昔洛韦易被HSV或VZV的胸苷激酶磷酸化，因此对阿昔洛韦耐药的HSV对更昔洛韦也交叉耐药[8-9]。

阿糖腺苷(vidarabine):可与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成，具有抗HSV-1和HSV-2的作用，用于治疗HSVE，也可用于治疗免疫抑制患者的VZV感染[10]，但对巨细胞病毒感染则无效。本品的单磷酸酯有抑制乙型肝炎病毒复制的作用。日剂量为每kg体重15 mg，按200 mg药物+500 mL输液(预热至35～40℃)的比例配液，连续静脉滴注，疗程为10 d。该药不良反应很大，包括消化道反应、中枢系统反应、骨髓抑制(白细胞、血红蛋白减少等)以及转氨酶升高，反应严重程度与剂量大小有关。因不良反应较大以及阿昔洛韦比阿糖腺苷更有效且安全性高，近年来已少用于临床[11]。

膦甲酸钠(foscarnet sodium):为非核苷焦磷酸盐类似物，具有抗HSV和巨细胞病毒的活性。由于膦甲酸可选择性抑制病毒特异性DNA多聚酶和逆转录酶，不被病毒胸苷激酶磷酸化，故对阿昔洛韦耐药的HSV和VZV均有效。用法为0.18 mg/(kg·d)，分3次静脉滴注，连用14 d为1个疗程。其常见不良反应为消化道症状、转氨酶增高、贫血、血小板减少等，严重反应为可逆的肾功能损害。

1.2 免疫治疗

干扰素(IFN):是一类分泌性蛋白，具有广谱抗病毒和免疫调节功能，本身无毒性，也不影响正常细胞功能。对于HSVE，可用α-干扰素60×106IU/d肌肉注射，连用30 d;或用β-干扰素全身用药与鞘内注射联合治疗。

皮质类固醇:目前，尚无循证医学的资料支持或否定皮质类固醇在治疗HSVE中的作用。病情危重，影像学提示出血坏死灶，脑脊液细胞数明显增多、出现红细胞者可酌情使用。推荐使用甲基泼尼松龙大剂量冲击疗法，500～1 000 mg加入500 mL糖盐水中静脉滴注，1次/d，连用3～5 d;随后改用泼尼松口服，每日60 mg清晨顿服，以后逐渐减量。

1.3 对症支持治疗

对症支持治疗对于重症和昏迷患者至关重要，可维持患者水、电解质平衡，且给予静脉营养。对于重症患者，应收入重症监护室(ICU)治疗，密切监测病情变化。对于高热患者，应予以物理降温，如患者体温在40℃以上时，降温不宜过快，以免引起寒战等不良反应。患者常合并癫痫发作，可予以抗癫痫药物对症治疗。严重脑水肿患者应早期给予脱水、降颅内压，包括短程给予皮质类固醇。此外，加强护理也不可忽视，应注意保持呼吸道通畅，预防褥疮及呼吸道、泌尿道感染等并发症，在恢复期可行康复治疗。

2 疗效评价

目前，尚无一个科学客观定量的方法评价其治疗效果以及决定何时停药。在临床工作中，应多根据患者的临床表现及医生的经验来判断疗效[12]。NIH专家组正计划开展通过聚合酶链式反应(PCR)技术对HSVE患者脑脊液(CSF)的HSV病毒DNA进行定量检测，来评估疗效及预后。

3 预后

若不给予治疗，大约70% ～80%的患者会有生命危险，并且存活的患者也常遗留严重的神经系统后遗症。目前，由于早期应用阿昔洛韦抗HSV治疗，死亡率明显下降[13]。此病的预后在很大程度上取决于患者开始使用阿昔洛韦治疗的时间、患者的年龄和意识状态等。30岁以下和无明显意识障碍的患者较老年或表现为昏迷的患者存活的可能性大。

[1]王维治.神经病学[M].第5版.北京:人民卫生出版社，2005:164-167.

[2]Ropper AH，Samuels MA.Adams and Victor's Principles of Neurology[M].8th edition.New York:The McGram-Hill Companies， Inc， 2005:734-782.

[3]Rowland LP，Merritt HH.Merritt's Neurology[M].8th edition.Philadephia:Lippincott Williams＆ Wilkins，2005:175-211.

[4]Whitley RJ.Herpes simplex encephalitis:adolescents and adults[J].Antiviral Res， 2006， 71(2-3):141-148.

[5]McGrath N ，Anderson NE ，Croxson MC ，et al.Herpes simplex encephalitis treated with acyclovir:diagnosis and long term outcome[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1997，63(3):321-326.

[6]Wintergerst U，Kugler K，Harms F，et al.Therapy of focal viral encephalitis in children with aciclovir and recombinant beta-interferon-results of a placebo-controlled multicenter study[J].Eur J Med Res，2005，10(12):527-531.

[7]O’Brien WJ，Narasimhan J，Guy J，et al.The effects of interferon-α and acyclovir on herpes simplex virus type-1 ribonucleotide reductase[J].Antiviral Res，1998，38(2):107-116.

[8]Lakeman FD，Whitley RJ.Diagnosis of herpes simplex encephalitis:application of polymerase chain reaction to cerebrospinal fluid from brain-biopsied patients and correlation with disease.National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group[J].J Infect Dis，1995，171(4):857-863.

[9]Whitley RJ，Cobbs CG，Alford CA，et al.Diseases that mimic herpes simplex encephalitis:diagnosis， presentation， and outcome.NIAD Collaborative Antiviral Study Group[J].JAMA，1989，262:234-239.

[10]Whitley RJ，Alford CA，Hirsch MS，et al.Vidarabine versus acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis[J].N Engl J Med，1986，314(3):144-149.

[11]Sköldenberg B，Forsgren M，Alestig K，et al.Acyclovir versus vidarobine in herpes simplex encephalitis:randomized multicenter study in consecutive Swedish patients[J].Lancet，1984，2(8 405):707-711.

[12]Atkins JT.HSV PCR for CNS infections:pearls and pitfalls[J].Pediatr Infect Dis J，1999，18:823-824.

[13]Raschilas F，Wolff M，Delatour F，et al.Outcome of and prognostic factors for herpes simplex encephalitis in adult patients:results of a multicenter study[J].Clin Infect Dis，2002，35(3):254-260.