活血化瘀对血管内皮功能的影响

王秀丽，周亚兴，李海燕(云南省怒江州食品药品检验所，怒江 673100)

目前人们己经开始认识到血管内皮细胞(VECs)不仅是血液和血管平滑肌的屏障，而且是高度活跃的代谢库，参与凝血及抗血栓形成，调节血管张力，影响血管通透性。多学者发现血瘀症与血管内皮损伤有着密切联系，并利用活血化瘀药调节血管内皮细胞的内环境及其分泌功能，从而逆转内皮功能，己成为一个新的研究方向。

1 活血化瘀中药的临床应用及现代药理作用

常用的活血化瘀药物有三七、生蒲黄炭、茜草、花蕊石、血余炭、水蛭、土鳖虫、三棱、莪术、姜黄、桃仁、大黄、牛膝、穿山甲、王不留行、当归、刘寄奴、延胡索、川芎、赤芍、丹参、红花、乳香、没药、泽兰、全蝎、地龙、蜈蚣、鸡血藤等。临床上活血化瘀中药应用广泛，其中有的能够活血止血，有的能够破血散瘀，作用强弱不一，具体应用须根据辨证施治。这在张锡纯《医学衷中参西录》中得到明显体现，他运用扶正化瘀治虚劳、益气活血治痿症、补气通络治痹症、解毒化瘀治痈肿、化瘀消痰治瘰疬、活血通络治癥积、行气活血治郁症等，现在在心脑血管疾病、肿瘤、妇科疾病、风湿病、呼吸系统疾病、代谢性疾病等治疗上都有更进一步的延伸。活血化瘀中药能够疏筋通络破癥散结、抗炎消肿、止痛生新等，现代药理研究证实，该类药物可扩张血管口径，增加血流量，改善微循环和血液流变学，降低微血管内血细胞的聚集，消除水肿和渗出，促进炎症的消退及增生病变的软化和吸收，改善机体免疫功能等，同时能够影响多种细胞成分从而改善局部结缔组织的炎症和纤维化。更为深入的研究表明，该类药物可以促进能量代谢、清除自由基、降低膜通透性、减轻钙超载、减轻白细胞的损伤作用、抗凋亡、影响信号转导、影响热休克蛋白、影响 VEGF及其他多种细胞因子。黄清春等［1］对复方丹参注射液治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的作用机理做了进一步研究，发现其对 RA滑膜细胞分泌细胞因子(包括TNF，IL-10)、IL-6mRNA的表达、细胞凋亡、信号转导等都有明显的影响。

2 血瘀症与血管内皮损伤

中医认为血瘀是体内血液停滞，不能正常循行于脉中，它既指积于体内的离经之血，又包括阻滞于血脉及脏腑内运行不畅的血液。血瘀症的发生与脉的功能障碍和自我调节紊乱密切相关。王清任云:“久病入络为瘀”;《灵枢·经脉》云:“脉不通则血不流”。血管内皮是血管腔内的一层半选择性通透屏障，血管内皮的完整及其功能的正常对维持血流的通畅具有重要意义。在某些因素的刺激下，血管内皮功能失调和障碍，表现为内皮依赖性血管舒张功能下降、血管通透性增加、白细胞黏附，炎症反应等，从而导致疾病的产生，如冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血脂症、脑卒中、皮下紫癫等。蔡钦朝等［2］研究了20例不同疾病的血瘀症患者，其血一氧化氮(NO)和内皮素(ET)水平及NO/ET值较健康对照组都有明显下降，揭示血管本身的内分泌功能异常可能是血瘀症发病的病理基础之一;王奇等［3］研究结果表明，血瘀造型兔血浆 ET含量明显升高，前列环素(PGI2)含量明显降低，组织纤溶酶原激活物(t2PA)活性降低，纤溶酶原激活物抑制物(PAI)活性增强;陈国利等［4］发现血瘀症血管内皮细胞的屏障功能下降可能与血管内皮细胞内游离钙浓度升高有关。大量的研究表明，血管内皮损伤可能为血瘀症的实质。

3 活血化瘀对血管内皮的保护作用

3.1 调节血管内皮的分泌功能

血管内皮细胞可以合成多种血管活性物质，从小分子气体的NO到肤类大分子ET，对血管的舒缩功能与血液流动性有着不可替代的调节作用。NO是一种血管舒张因子，具有舒张血管、抑制血管平滑肌的增殖、抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。ET具有强大的收缩血管的作用，可调节局部血管的紧张度，参与血压的调节;促进血管平滑肌细胞的增殖，调节心脏的内分泌和代谢功能。李卫清等［5］发现冠心病患者ET水平偏高，NO水平偏低，治疗后复方丹参滴丸组在心绞痛症状缓解及心肌改善同时，血管内ET水平明显减少，NO水平明显提高，可能是通过促进血管内皮的修复、改善血管内皮功能、抑制ET的分泌、促进NO的释放、降低血管的张力、改善冠脉供血来实现的。邓春蕾等［6］研究发现川芎嗪可以促进内皮细胞分泌NO。孙宜萍等［7］70例原发性高血压患者发现，红花组治疗后血浆ET明显下降。以上研究表明活血化瘀药可以调节血管内皮分泌NO和ET的水平。许多器官和组织都有局部的肾素Ⅱ血管紧张素系统(RAS)，可自身合成肾素和血管紧张素。血管内皮也有自身的RAS，参与局部血流和血管紧张性的调节，促进平滑肌的生长和代谢。王志华等［8］对60例高血压患者观察发现雷氏丹参片可以调节血管内皮独立的RAS系统，通过减少对血管紧张素Ⅱ受体的刺激，抑制儿茶酚胺分泌作用。

3.2 抗氧化损伤

自由基产生和消除的平衡，是保持血管内皮功能完整的重要条件之一。当氧自由基的产生和消除失衡，过多生成的氧自由基既可直接损伤血管内皮，也可通过加速低密度脂蛋白(LDL)氧化形成氧化低密度脂蛋白(oxLDL)。LDL被氧化修饰时，其核心的多不饱和酸在氧自由基作用下生成脂类自由基，并产生过多的过氧化脂质，因而引起(VECs)变形、坏死、脱落。庄小梅［9］研究发现，高血压患者降压的同时加用活血化瘀方，能显著降低血浆脂质过氧化物(LOP)和升高超氧化物歧化酶(SOD)，改善氧自由基代谢紊乱。药理研究表明:丹参具有明显的自由基清除和拮抗LDL氧化的作用，认为该药不仅能够调节血脂，而且还具有抗脂质氧化作用。严晓红等［10］发现，当归有抗氧化和清除自由基的作用，能拮抗oxLDL使内分泌NO下降及细胞黏附分子21(ICAM21)表达升高，促进正常内皮细胞分泌NO，抑制ICMA21的表达。

3.3 平衡血管内皮的通透性

血管内皮作为血管壁和血流之间的屏障，具有选择性通透功能，当屏障功能减弱时，血液中的脂质易渗入血管壁，造成血管的粥样硬化。杨海贤等［11］观察内毒素休克大鼠模型灌服活血化瘀药后肺微血管超微结构显著好转，绝大多数内皮细胞水肿减轻，线粒体、粗面内质网略扩张，肺微血管通透性指数(PM PI)和循环内皮细胞(CEC)数量较模型组均有明显的增加，说明活血化瘀药可以改善血管的通透性。吴大正等［12］应用血管内皮细胞单层通透性测量方法，观察水蛭素对凝血酶造成的血管内皮损伤的改善作用。结果显示水蛭素抑制凝血酶所致的血管内皮通透性增高。

3.4 对凝血和纤溶作用的影响

内皮细胞能合成两种不同的纤溶酶原活化物—尿激酶型纤溶酶原活化物(uPA)和组织型纤溶酶原激活剂(t2PA)，uPA特异性差，t2PA对纤维蛋白有较高的亲和力，tPA能激活纤溶酶原，在局部发挥纤溶作用，溶解血栓。另一方面内皮细胞具有纤溶酶原激活的作用，同时释放纤溶酶原抑制剂。两者保持动态平衡，防止纤维蛋白过度溶解。赵剑宏等〔13〕观察活血化瘀药对血管内皮功能的影响，实验结果显示:活血化瘀药使模型组大鼠的血管内皮纤溶功能增强，升高t2PA活性，降低PAI活性，使活性型t2PA的百分比升高，但PAI工活性尚未恢复至正常水平，提示该药有一定的恢复纤溶和增强抗栓作用。刘晓颖等〔14〕在实验中发现:水蛭家兔实验性动脉粥样硬化(AS)形成中能使血浆PGI2水平明显升高，使血栓素 A2(TXA2)水平明显下降，两者比值(TXA2/PGI2)明显下降，促使血栓消散达到抗AS的目的。

3.5 调节基因表达

现代研究表明，缺氧时能减低内皮细胞内皮氧化氮合酶(eNOS)mRNA的转录效率，降低eNOSmRNA的稳定性和半衰期，同时提高内皮细胞内皮素21(ET21)mRNA转录效率。谢梅林〔15〕等采用原位杂交和 RT2PCR方法，观察消瘀片治疗16周动脉粥样硬化兔后对血管壁组织ET21mRNA和eNOSmRNA表达的影响，结果显示:粥样硬化组的 ET21mRNA和iNOSmRNA表达较多，而 eNOSmRNA表达较少。使用消瘀片后，动脉壁组织中 eNOSmRNA表达增加。谢锦全等［16］发现，补阳还五汤能增强经皮腔内冠脉成形术(PT2CA)后再狭窄的新西兰兔模型的动脉内皮超氧化酶歧化酶21(SOD21)基因表达，改善缺血再灌注的供氧，同时抑制血小板衍化生长因子受体(PDGFR)mRNA表达，控制病理性增生。

4 活血化瘀可促进血管的新生内皮细胞是血管新生过程的靶细胞

周围血管内皮细胞的完整性对血管新生过程有非常重要的影响。活血化瘀药可以通过调节血管内皮细胞的功能和改善血管周围环境，促进血管新生，达到修复组织的作用。孟君等［17］通过对46例急性心梗患者随机分组治疗探讨复方心痛胶囊(红参、三七、大黄、川芎、地龙、枳壳等组成)对急性心梗患者血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响。结果两组患者血清V EGF水平在1周后存在统计学意义，认为心脉通胶囊可能具有诱导新生血管形成、增加侧支血管形成、改善梗塞区血流供应的作用。其机制为通过抗脂质过氧化损伤，调节血管活化因子代谢，促进VEGF表达来有效地恢复心肌供血，增强心肌耐缺氧的能力，防止氧自由基损伤。王林杨等［18］应用复黄生肌愈创油膏作用于大鼠背面全层皮肤缺损以及使用醋酸氢化可的松复制慢性难愈性创面模型，结果使局部组织毛细血管通透性及创面中点血流值明显提高。病理形态学发现新生毛细血管数量较多，提示化瘀药能刺激创面新生血管形成，改善创面血供及组织血液灌注量。

5 问题与展望

临床和实验研究证明活血化瘀对血管内皮的内分泌功能、通透性、氧化损伤、凝血和纤溶系统以及基因表达等方面都有调节作用，而且这类研究日益增多进展迅速，但总括起来看缺乏定量化、标准化和规范化的研究。我们应采用多系统多靶点综合研究活血化瘀药对血管内皮的微观变化的物质基础，并法深入探讨和研究，探寻新配方活血化瘀中药对血管内皮细胞损伤和临床经验，对几千年来临床实践的结晶新剂型，努力开发新药推向临床，这将成为未来发展的方向。

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