新型抗肿瘤药的研究与临床应用

钱素卿，史 妍，牛慧云(1.内蒙古医学院第四附属医院药剂科，包头 014030;.包头医学院第三附属医院药剂科，包头 014030)

恶性肿瘤是威胁人类生命的痼疾，发病率逐年增加。新型抗肿瘤药物是基于患者的基因或者受体的表达来选择性用药，与传统化疗相比具有靶向性更强，疗效更好，毒性更低的临床优势，这些药物在近几年临床实践中取得了显著疗效，把肿瘤的治疗推向了一个新阶段。

1 HER2/EGFR双靶点酪氨酸激酶抑制剂

尽管近10年来医学不断进步，但是耐药现象的不断出现，使转移性乳腺癌的治疗方法受到限制，在使用曲妥珠单抗，蒽环、紫杉类的方案基础上，拉帕替尼联合希罗达的加入延缓了疾病进程，延长了PFS。

拉帕替尼，4-苯胺喹啉类酪氨酸激酶抑制剂，可直接进入细胞并与细胞内作用区域的EGFR和HER2受体的ATP位点相结合，拮抗磷酸化反应，通过EGFR和HER2的同质和异质二聚体彻底阻断下调信号的传导扩散最终导致细胞分裂，迁移、定植、分化［1］。在癌症患者体内，EGFR和HER2通常过度表达或发生其他改变，而拉帕替尼可同时作用于两个靶点，被很多人称为治疗乳腺癌的“重磅炸弹”。该药单独使用或与卡倍他滨联用主要用于经蒽环，紫杉烷类或曲妥珠单抗治疗后仍出现恶化的HER2阳性的晚期或转移性乳腺癌.此外，拉帕替尼可提高EGFR过度表达的乳腺癌细胞对放射线的敏感性，使肿瘤细胞集落形成减少10%［2］，并能恢复小鼠种植的雌激素受体阳性/他莫昔芬抵抗的乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性，两药合用比单独使用其中一种作用更快、更好［3］，提示拉帕替尼存在增敏效果。口服给药较为方便，但与食物同服AUC增加3～4倍。

临床试验中观察到的大于10%的不良反应主要为胃肠道反应。其他不良反应如皮肤干燥、皮疹、背痛、呼吸困难等多为可逆、非进展性的。联合卡倍他滨治疗的主要不良反应为腹泻和皮疹，大多轻到中度。也有报道称，拉帕替尼有轻微心脏毒性，故心脏功能不好的患者慎用。

药物研究机构已经提出申请，将拉帕替尼作为对激素治疗敏感的转移性乳腺癌患者一线治疗药物。而拉帕替尼联合芳香酶抑制剂、其他细胞毒药物、酪氨酸激酶抑制剂等试验也在积极的探索中［4］。

2 新型微管蛋白抑制剂类

在转移性乳腺癌的治疗领域中蒽环、紫杉类常被用作一线疗法，疗效较为显著，这些药物曾给乳腺癌患者带来了希望。然而，许多肿瘤对这些药物没有响应，耐药性也不断增加，使疾病最终出现进展，迫切需要新的能够克服耐药性、增加化疗效果、提高生存率的药物，伊沙匹隆正是在这样的背景下研制出来的。

伊沙匹隆属于半合成的埃坡霉素B类似物。主要作用于微管蛋白，它可以与β-微管的亚基结合，降低微管蛋白的稳定性，抑制微管活性使肿瘤细胞停留在细胞周期中的G2-M阶段并最终导致细胞凋亡［5］。目前 FDA批准伊沙匹隆的适应证为蒽环，紫杉烷类及卡倍他滨治疗无效的转移性和局部进展性乳腺癌，但从临床试验结果看，它不仅对乳腺癌有效，对其他实体瘤，包括前列腺癌、膀胱上皮癌、非小细胞肺癌也有一定的疗效。Ⅲ期研究显示，伊沙匹隆(40 mg·m-2，每 3周注射 1次)，卡倍他滨(1 000 mg·m-2，每天两次，为期两周，休息 1周)联用与单独使用卡倍他滨(1 250 mg·m-2，每天两次，为期两周，休息1周)相比，PFS延长(5.8个月比4.2个月)，风险降低25%(HR=0.75，P=0.000 3)，ORR分别为35%和14%(P ＜0.000 1)［6］。伊沙匹隆对 ER/PR/HER-2 三阴性、HER-2阳性和内脏转移预后不良的患者同样有效，但总存活的实验数据仍在研究过程中。

Perez等［7］的研究显示了伊沙匹隆的有效性和安全性。给予伊沙匹隆可引起骨髓抑制，周围神经病变和中性粒细胞减少症，使用时应密切观察患者情况，随时调整给药剂量。其他不良反应还包括恶心，呕吐，腹泻等。

伊沙匹隆与其他靶向性药物如曲妥珠单抗、贝伐单抗、拉帕替尼联合使用治疗HER-2阳性转移性乳腺癌也在进一步研究当中。作为第一个埃博霉素微管稳定类药物，为对传统化疗具有耐药的转移性或局部乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

3 肿瘤新生血管生成抑制剂

3.1 抗CD20的单抗

利妥昔单抗是FDA批准的首个用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体，该抗体主要与纵贯细胞膜的 CD20抗原特异性结合并引发B细胞溶解的免疫反应。抗肿瘤机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)，抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，诱导肿瘤细胞凋亡和化疗增敏作用。

近年来CD20单抗的临床使用日益增多，并取得明显进展。临床研究显示，利妥昔单抗联合化疗治疗晚期惰性 B-NHL具有增效或协同作用，可提高治疗的有效率，延长缓解期。RCHOP方案治疗DLBCL疗效较 CHOP方案明显提高，尤适宜于老年患者［8］，利妥西单抗联合含嘌呤类似物如氟达拉滨的化疗可将CR率提高到80%［9］。国内黄慧强、卜庆等报道含利妥昔单抗方案治疗35例复发耐药B细胞NHL有效率高，不良反应可以耐受，32例可评价疗效，有效率68.8%，CR率40.6%，1、2和3年生存率分别为72.9%、62.8%和62.8%［10］。

滴注相关症状首先表现为发热，寒颤，第1次给药时发生率较高。因此给药前应给予患者吲哚美辛，盐酸异丙嗪，甲强龙预处理。单药或多次给药不良反应相似，主要有发热，寒战，恶心，头痛，乏力一般可耐受。不良反应随滴注的继续而减轻。配制时要严防泡沫产生，现配现用，滴注速度先慢后快，使用过程中医护人员应每2 h测量体温1次，密切观察体温变化，通过预处理和控制输液速度，能较好避免不良反应发生。

目前利妥昔单抗联合其他免疫增强剂如白细胞介素-2，白细胞介素-12，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的相关研究正在进行之中。

3.2 抗HER-2的单抗药物

曲妥珠单抗，第1个被FDA批准用于治疗乳腺癌的人工合成单克隆抗体，是治疗表皮生长因子受体2基因过度表达的一线药物。主要作用机制可能包括(1)曲妥珠单抗与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路;(2)加速 HER-2受体降解，抑制乳腺癌细胞的生长;(3)可介导抗体依赖细胞毒作用，杀伤靶细胞;(4)抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长;(5)促进肿瘤细胞的凋亡［11］。

研究表明:25%～30%的乳腺癌患者都存在表皮生长因子受体-2(HER-2)过度表达并且这种表达与预后治疗较差相关。曲妥珠单抗单药使用有效率15% ～20%左右，与吉西他滨，卡倍他滨联合使用有效率更高，缓解期更长。2005年ASCO报道［12］，曲妥珠单抗联合多西紫杉醇一线治疗乳腺癌，有效率61%，TTP 11.7个月，OS 31.2个月，明显高于单药多西紫杉醇组(有效率34%，TTP 6.1个月和 OS 22.7个月)，其疗效具有统计学意义，而毒性未见明显增加。但与蒽环类药物联合时，应注意心脏毒性［13］，可使LVEF下降。

曲妥珠单抗的血浆清除半衰期与剂量有关，10 mg和50 mg半衰期分别为1.7 d和12 d。与化疗药物同时使用其血浆清除半衰期，清除率不受影响。曲妥珠单抗辅助治疗1年的患者最常见的心脏毒性为心律失常和左心室射血分数(LVEF)下降，多可逆不会留下严重后遗症。出现有症状的充血性心力衰竭的概率仅为0.4%～3.8%，其他不良反应包括:室性心动过速、血栓、肺毒性及输液反应。临床表现为发热、寒战、头痛、皮疹等，严重时可出现血压下降，首次剂量较高时常见，多发生在滴注后30～120 min内。因此要求在给药30～60 min前给予苯海拉明和对乙酰氨基酚，滴注开始时应十分缓慢，并密切观察。曲妥珠单抗的首次剂量为8 mg·kg-1，第2次和以后的维持剂量为6 mg·kg-1。药物溶于0.9%氯化钠注射液90 min滴完，不允许静脉推注或快速滴注。首次应用曲妥珠单抗时要观察至少6 h(即在输注完后4.5 h)。如果首次应用无不良事件，第2次用药的观察期可缩短至2 h(即输注完后30 min)。曲妥珠单抗的总量根据患者的实际体重计算，不设上限和下限。如果治疗期间患者的体重变化 ＞10%(无论增加或降低)，曲妥珠单抗的总量需重新计算。每21 d重复1次。

4 多靶点抗代谢药

培美曲塞二钠是一种新型多靶点抗叶酸剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，阻碍细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。作用靶点包括嘧啶和嘌呤合成中的多种酶。联合顺铂用于治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤，非小细胞肺癌，培美曲塞与铂类化合物联合比与环磷酰胺、吉西他滨、多柔比星联合产生的效果更为明显，和放疗相结合能起到增敏作用［14］。两个Ⅰ期临床试验考察了力比泰与顺铂联合用药的最大耐受剂量和用药时间对疗效和毒性的影响，结果发现，联合应用时最大耐受剂量为 600 mg·m-2，顺铂 100 mg·m-2，均于第 1 天给药方案的疗效和安全性优于力比泰第1天，顺铂第2天给药，因此以后的临床试验中均推荐同一天使用［15］。2004年8月，其获得FDA批准作为治疗局部或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的二线治疗药物。力比泰打破了二线非小细胞肺癌治疗中的消极状况，成为该病症的标准治疗药物。

临床研究中，患者生存率与多西他赛类似，而不良反应更小，安全性更好［16］主要不良反应为骨髓抑制。应根据既往治疗周期中出现的中性粒细胞、血小板最低值和严重非血液学毒性来进行剂量调整。临床上培美曲塞全身给药后中性粒细胞下降至最低点的时间约为8～9.6 d，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为4.2～7.5 d。为预防不良反应的发生，第1次给药开始前7 d至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后一次用药后21 d可停服;第1次给药前7 d肌内注射维生素B121次.以后每3个周期肌内注射1次.以后的维生素B12与力比泰同时使用;给药前1 d、当天和给药后1 d连续3 d每天2次口服地塞米松。输注时密切观察患者情况。

培美曲塞单独用药或联合用药对很多别的肿瘤(比如胃癌、胰腺癌)的研究也有报道，但是很多报道并不全面。培美曲塞对这些肿瘤的疗效还有待更进一步的Ⅱ期和大规模的Ⅲ期临床研究来证实。

5 发展方向

随着药学和生物工程技术的发展，临床对恶性肿瘤的治疗不再拘泥于干扰细胞的生长周期而是逐渐转向高效、低毒，特异性强的新型抗肿瘤药物治疗［17］，主要包括分子靶向药物(酪氨酸激酶抑制剂、肿瘤新生血管生成抑制剂)，内分泌治疗药物等，但目前很多药物均为单靶点，随着科学技术的不断发展，多靶点药物将会成为研究的热门领域，未来应该还有更广泛的临床应用前景。

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