流感疫苗与心血管疾病

汪 艺 ，曾玉杰

（1.北京协和医学院 研究生院，北京 100730；2.中日友好医院 心内科，北京 100029）

流感疫苗与心血管疾病

汪 艺1，2，曾玉杰2

（1.北京协和医学院 研究生院，北京 100730；2.中日友好医院 心内科，北京 100029）

据估计，全世界每年流感流行会导致300万～500万的严重流感病例，每年死亡人数大约有25万～50万。儿童和患有慢性疾病的成年人，包括心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）和糖尿病患者特别容易罹患流感引起的并发症[1]。年龄＞60岁的患者每年流感患病率高达16%，19%的心肌梗死患者有上呼吸道感染的病史；流感疫苗可使心源性猝死、急性心肌梗死 （acute myocardial ischemia，AMI）、缺血性脑卒中的患病率减少50%；流感疫苗每年能够预防104500例心肌梗死和192000例缺血性卒中[2]。

正是因为认识到疫苗对CVD患者的重要性，美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）的冠心病二级预防指南中增加了灭活流感疫苗的推荐，并公布了一项科学建议，即“流感疫苗作为CVD的二级预防”[3]，该科学建议与美国疾病预防和控制中心以及计划免疫咨询委员会的推荐一致，欧洲心脏病学会（ESC）对欧洲的冠心病患者也有相似的推荐。因此，目前对于流感疫苗的推荐热情不亚于强调对胆固醇、血压和其他危险因子的控制，然而，流感疫苗在CVD患者中的接种水平仍很低，且明显受年龄和种族的影响，并存在将流感疫苗从推荐到行动的挑战。对于心血管人群，免疫治疗并不是传统的或普遍接受的治疗方案，当前大约有半数国家的心脏病学领域并未重视流感疫苗的接种[4]。最近的研究显示，在CVD患者中增加流感疫苗使用的最有效途径是流感疫苗在整个心脏学实践领域的可用性和医生对患者的强烈推荐[5]。因此，ACC/AHA公布科学建议的目的是将流感疫苗运用到实际工作中去，并确保心血管病患者每年常规接种流感疫苗。

1 流感与疫苗

流感是一个对公共健康影响很大的疾病，不同种族、不同年龄和不同教育水平的人群对流感疫苗的使用仍存在差异，这可能是因为不了解其有效性，另外，公众和医疗部门也担心可能出现的副反应。

流感病毒有A和B两种类型，A型病毒根据2个表面抗原（血凝素和神经氨酸酶）进一步分成亚型。流感疫苗有两种，即灭活疫苗和减毒活疫苗，需要强调的是，CVD患者应使用灭活疫苗，而不应使用减毒活疫苗，因为它能在高危人群中引发流感[2]。注射流感疫苗后是否会再患流感主要取决于两方面因素，一是个体间生理免疫状态的差异，二是所注射的流感多价疫苗特异性抗原是否与当前流行病毒株特异性抗原匹配，如相匹配，则预防效果是肯定的。年龄＞65岁的社区老年人接种流感疫苗后，实验室证实的流感患者数减少50%～60%，肺炎住院率平均降低33%，住院时间也明显缩短，各种呼吸道感染发生率降低32%，心力衰竭发生率降低27%，流感相关病死率降低50%[6]。

流感流行会对卫生系统造成沉重的医疗负担。来自美国明尼苏达州的一项持续6年的研究报告[7]表明，老年人接种流感疫苗后，直接医疗消耗平均减少73美元。健康成人接种流感疫苗后费用效益比也非常显著，扣除接种流感疫苗的消耗，平均每人医疗费用减少23美元。人们普遍关心的是注射流感疫苗后的不良反应。95%疫苗接种者局部和全身反应轻微，通常年轻人较老年人反应重，但严重不良反应罕见，与安慰剂相比无统计学差异。

2 流感与重大疾病

病例对照研究[8]发现，接种流感疫苗的老年人因急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）、脑血管事件及肺炎在流感流行季节的住院率明显低于未接种者。台湾的一个大样本研究[9]专门调查了流感对重大疾病的影响，多变量Cox模型显示接种疫苗与全因死亡明显减少有关。单因素分析发现，在高危组中，疫苗明显降低心脏病、慢性肝脏病以及恶性肿瘤患者的死亡率；在心脏患者中，明显降低高血压、缺血性心脏病、心力衰竭患者的死亡率。因为肿瘤、卒中、糖尿病和CVD的死亡率高于肺炎和慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），提示流感疫苗降低死亡率的影响远大于先前报道。Cox风险比例模型和生存分析的结果也提示流感疫苗的保护效应可能不仅局限于流感流行季节，这也许可以解释为什么疫苗接种不仅降低流感相关的肺炎、COPD死亡率，也降低其后一段时间内某些相关并发症，如卒中、CVD死亡率，提示流感感染及相关并发症死亡之间可能有一个潜伏期。该试验不是一个随机试验，需要进一步的研究来评价和阐明流感与其他重大疾病死亡之间的关系。

3 流感与CVD

流行病学资料显示，流感对并发症、住院率和死亡率的影响，患有慢性疾病的老年人（≥65岁）高于健康年轻人[1]。流感会使基础疾病的病情加重，包括CVD和糖尿病，并能导致病毒性肺炎，继发细菌性肺炎或其他病毒/细菌合并感染。流感在CVD患者中引起的死亡率高于其他慢性病患者[10]。

3.1 机制

流感可引起全身炎症反应，这对老年人的影响尤其大，因为老年人多有动脉粥样硬化或其他慢性疾病，同时器官功能减退、免疫能力下降、锻炼时间减少，因此在感染流感病毒后，可发生类似级联反应的多种并发症，如心力衰竭、心肌缺血、卒中等。炎症反应还可影响内皮功能、抑制血管舒张、促进凝血以及导致粥样斑块不稳定，从而引发心血管事件。

流感病毒具体通过何种机制引发心血管事件尚不完全清楚，目前有一个假设，即机体对病毒感染的炎症反应导致修饰性低密度脂蛋白自身抗体的产生，该自身抗体能引起动脉粥样硬化性血管损伤病变的进展。另一个假设是病毒直接定植于血管壁，通过激活抗原呈递细胞引发局部细胞的自身免疫反应[11]。

3.2 流感疫苗与冠状动脉粥样硬化性心脏病

感染与动脉粥样硬化密切相关，在流感流行季节，ACS的发病增加，细菌和病毒可能通过特异性或非特异性机制进行分子模拟，延长慢性炎症过程，刺激自身免疫反应。有研究证实，流感病毒促进动脉壁巨噬细胞浸润[12]。

一个小型病例对照研究[8]显示接种流感疫苗可降低冠心病患者流感季节新发心肌梗死，但该研究未讨论与致命性心肌梗死的关系。另有一些病例对照研究发现流感疫苗可以降低心肌梗死、心脏性死亡和卒中发生率[13]。俄罗斯研究人员[14]在 8年间对 34892例（30～89岁）死于 AMI和慢性缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）的患者进行尸检，并采取每周调查的方式，探讨流感流行对心血管死亡的重大影响，结果发现流感流行和急性呼吸道疾病与尸检所证实的冠心病死亡有关，每年AMI和IHD死亡的高发与流感的流行相一致。

队列研究或病例对照研究的主要局限性在于较低的事件风险可能会被同样与流感接种相关的社会人口统计学和健康因素所混淆[23]。流感疫苗接种与ACS（the FLU vaccination acute coronary syndromes，FLUVACS）研究[15]，这是首个提出证据的前瞻性临床研究，该研究证实疫苗接种加标准治疗可降低ACS患者死亡率和主要心血管事件。101例住院患者 （心肌梗死或拟行血管成形术/支架置入术）分为两组，两组的年龄、性别、入选时心肌坏死标志物水平无差异，标准治疗后随机分为疫苗组和对照组。FLUVACS亚组分析的回归模型显示：试验开始6个月时大多数亚组的复合终点事件（死亡、非致死性心肌梗死、心绞痛复发急需再血管化治疗）发生率均有效降低，非ST段抬高、＞65岁、非吸烟者以及TIMI风险评分＞6分的患者接种流感疫苗获益更大。ST段抬高组的中性结果和计划介入组的阴性结果可能是由于样本量受限。1年时，疫苗组心血管死亡的相对危险为0.25（0.07～0.86），复合终点的相对危险0.59（95%CI 0.30～0.86）；疫苗组的再血管化治疗明显低于对照组。Cox回归分析显示：高TIMI风险评分和非ST段抬高的心肌梗死患者获益更大。2年时，虽然疫苗组的死亡率有降低的趋势，但因为随访过程中部分样本的丢失，导致样本量太小而未发现统计学差异。FLUVACS试验以强有力的证据显示：接种流感疫苗可以降低心肌梗死患者和血管成形术患者流感流行季节CVD死亡和缺血事件，首次证实在冠脉病变的急性阶段和计划行血管成形术时预防使用流感疫苗的有效性。该试验的样本量较小，需要更大型的临床试验来评价流感疫苗对ACS的真实影响。

Ciszewski等[16]研究目的是评价流感疫苗对已确诊冠心病患者发心血管事件的影响。这是一项随机双盲安慰剂对照研究。接受标准治疗的658例冠心病患者，其中325例患者注射流感疫苗，332例患者注射安慰剂，平均随访298d，主要终点是心血管死亡。12个月累计死亡率流感疫苗组为 0.63；安慰剂组为 0.76（HR 1.06 95%CI：0.15～7.56， P＞0.05）。 共有 2 个次要复合终点：（1）流感疫苗组主要心脏不良事件（包括心血管死亡、心肌梗死、冠脉血运重建）的发生率为3.00，对比安慰剂（5.87）有减少的趋势（HR 0.54；95%CI：0.24～1.21，P＞0.05）。 （2）流感疫苗组冠脉缺血事件 （主要心脏不良事件或因心肌缺血住院）1年发生率为 6.02，明显低于安慰剂组（HR 0.54；95%CI：0.29～0.99，P＜0.05）。最终得出结论：接受最佳治疗的冠心病患者中注射流感疫苗可以减少冠脉缺血事件，使冠心病患者获益。

一项超过39000例CVD患者的队列研究[17]发现，接种疫苗90d内心肌梗死或心血管事件的风险没有增加，实际上资料显示，在28d后心血管事件的发生率明显低于接种前，虽然这些差别在调整年龄后消失。

3.3 流感与心力衰竭

患流感后容易继发细菌感染，此外，细胞因子对心肌有负性肌力作用，加重潜在的心肺疾患，每年预防性接种流感疫苗已写入慢性心力衰竭的治疗指南。老年人的心力衰竭是可以预防的，CVD的预防措施应该更为广泛地运用于老年人（包括＞75岁的人群），这有助于改善老年人的健康状态，提高这一正在增长人群的生活质量。

瑞典卡罗琳斯卡大学Hedlund等[18]对≥65岁的老年人使用流感及肺炎疫苗的临床效果进行了评估。该研究共纳入259627人 ，发现在疫苗接种后1年内，与未接种组相比，接种组因流感（RR 0.68）、肺炎（RR 0.78）、侵袭性肺炎球菌疾病（RR 0.46）的入院率显著降低，相关疾病的院内死亡率也降低（肺炎RR 0.55，COPD RR0.53，心力衰竭RR 0.72）。接种流感疫苗可减少COPD和心力衰竭的住院需求，另外，接种人群因上述疾病导致的院内死亡数也较少，这可能表明疫苗对COPD和心力衰竭的严重并发症可提供某些保护作用。

一个队列研究[19]调查了2001年～2002年和2002年～2003年间疫苗接种与老年患者因心脏疾病住院风险之间的关系，发现接种疫苗后，两个流感流行季节的心力衰竭住院率均明显下降（OR分别为0.81和0.73，P＜0.01）。

Cintade等[20]研究调查了2002年1月～2005年4月期间1340例居住在西班牙社区、年龄≥65岁的慢性充血性心力衰竭或冠心病患者。每年随季节变换注射流感疫苗，主要结果是全因死亡。多变量Cox风险模型在校正年龄、性别、同病种等因素后被用于评价流感疫苗的效果。在2002～2005年期间流感疫苗与冬季死亡率下降明显相关，每1000个过冬的患者死亡危险下降减少8.2。在另一研究[7]中，心力衰竭入院率降低了 27% （P＜0.01），全因死亡率降低50%，证实健康老年人和有潜在疾病风险的老年人均能从流感疫苗中获益，推荐≥65岁老年人接种流感疫苗。

4 中国老年人对流感疫苗的免疫反应

香港一所医院[21]专门针对社区老年人对流感疫苗的免疫反应进行了一项单盲、随机、安慰剂对照试验。研究发现香港社区老年人对流感疫苗有很好的免疫反应，流感疫苗刺激了在社区居住的中国老年人保护性血细胞凝集抑制（haemagglutination inhibition，HI）抗体反应，与对照组相比，疫苗组的平均非计划住院数明显降低，研究证实了流感疫苗接种的安全性和有效性。

疫苗组高抗体滴度的保护水平维持到接种后6个月。在接种后4周时观察到女性、冠心病患者和白蛋白水平较高者的A-H3N2血清转换率较高，未发现年龄和认知状态对免疫反应有明显影响。血清白蛋白低者的血清阳转率较低，这与先前的报道一致，但研究未观察到不良营养状态对抗体反应有明显影响。轻度或稳定的冠心病患者较之充血性心力衰竭患者似乎具有更好的免疫反应，而且，研究者发现老年冠心病患者的A-H3N2抗体反应高，这也与先前的报道一致，即证实了接种流感疫苗在降低心肌梗死和心血管事件方面的临床有效性。

对社区人群的调查发现，接种流感疫苗者的入院人数大约占69%。研究者认为保护性的HI抗体反应可以解释老年人非计划住院率的降低，接受疫苗的老年人比未接种的老年人有较高的HI抗体滴度。

5 问题和展望

AHA/ACC推荐美国超过1200万的CVD患者每年接种流感疫苗。但是，2005年美国仅34%的CVD患者接种了流感疫苗，其中心力衰竭最高 （37.1%），高血压32.6%，卒中最低（31.4%）；老年人（≥65岁）高于中年人或年轻人，＜50岁接种率仅为22%[22]。

而我国目前总的疫苗接种率不到1%，接种率低和接种年龄差异的状况说明医疗工作者还有很大的空间对这类人群提供帮助。值得强调的是，医学专业人士的强力推荐是非常有影响力的，心血管医生应向门诊或住院的CVD患者广为宣传接种流感疫苗的益处。PRISMA研究[23]认为流感疫苗对于＜65岁的高危人群也有临床有效性。提高非老年心脏病患者流感疫苗接种率最有效的方法是在医疗机构备有流感疫苗，并在疫苗接种季节向患者强力推荐疫苗接种，因此，卫生工作者的推荐是提高接种率的最重要的措施[24]。

就患者本身而言，接种疫苗的障碍还未完全明确。愿意接受疫苗者可能具有良好的教育背景，依从性好、乐于接受医生建议、关注自身生活质量；以前听说或接种过疫苗、了解自身危险因素者更易于接受疫苗。对高危因素的自我认知以及对免疫治疗的意愿可预测患者以后的接种率。坚持每年接种在降低全因死亡率方面比首次接种更有效[25]，但得出这一结论的研究也有局限性：调查资料未显示接种疫苗前的健康、医疗和社会经济情况、生活或行为方式，这些因素有可能影响死亡率；可能存在选择偏差，因为身体极度衰弱或非常健康的老年人也许不会接种疫苗；此外，因为疫苗接种仍然是一个自愿的行为，那些非常关注自身健康的人更有可能接受疫苗，所以，如果所有存在危险因素的老年人都接纳疫苗，疫苗的有效性则可能会进一步增加；大多数低危老年人是首次接种，而高危老年人却不只接种一次，坚持每年接种效果会更好，因此在坚持每年接种后，疫苗接种的有效性也会进一步增加。

总之，上述临床研究的证据均支持对所有CVD患者接种流感疫苗，除非有禁忌证。将来的试验应当进一步阐明流感疫苗对于年轻和年老CVD患者的相对益处[3]。

[1]Advisory Committee on Immunization Practices.Smith NM，Bresee JS，et al.Prevention and control of influenza：recommendationsofthe Advisory Committee on Immunization Practices （ACIP）[J].MMWR Recomm Rep，2006，55：1-42.

[2]Meyers DG，Kertur H，Karkurt P，et al.Myocardial infarction，stroke，and sudden cardiac death may be prevented by influenza vaccination[J].Curr Atheroscler Rep，2003，5（2）：146-149.

[3]Davis MM，Taubert K，Benin AL，et al.Influenza vaccination as secondary prevention for cardiovascular disease：a science advisory from the American HeartAssociation/American College of Cardiology[J].Circulation，2006，114 （14）：1549-1553.

[4]Davis MM，Wortley PM，Ndiaye SM，et al.National availability of influenza vaccine among medical subspecialty practices[J].Am J Prev Med，2004，26：307-310.

[5]Gopal S，Davis MM，Lerndrt D，et al.Improving delivery of influenza vaccine to nonelderly persons with cardiovascular diseases，with and without national supply of vaccine：a de-cision analysis[J].Human Vaccines，2006，1：217-223.

[6]Naghavi M，Barlas Z，Siadaty S，et al.Association of influenza vaccination and reduced risk of recurrent myocardial infarction[J].Circulation，2005，102（25）：3039-3045.

[7]Nichol KL，Wuorenma J，von Sternberg T，et al.Benefits of influenza vaccination for low-，intermediate-，and high-risk senior citizens[J].Arch Intern Med，2004，158 （16）：1769-1776.

[8]Puig-Barber J，Dez-Domingo J，Varea AB，et al.Effectiveness of MF59 trademark-adjuvanted subunit influenza vaccine in preventing hospitalisations for cardiovascular disease，cerebrovascular disease and pneumonia in the elderly[J].Vaccine，2007，25（42）：7313-7321.

[9]Wang CS，Wang ST，Lai CT，et al.Impact of influenza vaccination on major cause-specific mortality[J].Vaccine，2007，25（7）：1196-1203.

[10]Glezen WP，Decker M，Perrotta DM，et al.Survey of underlying conditions of persons hospitalized with acute respiratory disease during influenza epidemics in Houston，1978-1981[J].Am Rev Respir Dis，2004，136：550-555.

[11]Gurevich VS，PleskovVM，LevayaMV，etal.Autoimmune nature of influenza atherogenicity[J].Ann NY Acad Sci，2005， 1050：410-416.

[12]van Lenten BJ，Wagner AC，Nava bM，et al.Acute influenza A infection promotes increased macrophage infiltration into the artery wall that is prevented by apolipoproteinA-1[J].Circulation，2007，104（Suppl II）：II470.

[13]Naghavi M，Barlas Z，Siadaty S，et al.Association of influenza vaccination and reduced risk of recurrent myocardial infarction[J].Circulation，2003，102：3039-3045.

[14]Madjid M，MillerCC，ZarubaevVV，etal.Influenza epidemics and acute respiratory disease activity are associated with a surge in autopsy-confirmed coronary heart disease death：results from 8 years of autopsies in 34892 subjects[J].Eur Heart J，2007，28（10）：1205-1210.

[15]Gurfinkel EP，Fuente RL，Mendiz O，et al.Influenza vaccine pilot study in acute coronary syndromes and planned percutaneous coronary interventions：the FLU vaccination acute coronary syndromes （FLUVACS）study [J].Circulation，2004，105（18）：2143-2147.

[16]Ciszewski A，Bilinska ZT，Brydak LB，et al.Influenza vaccination in secondary prevention from coronary ischaemic events in coronaryarterydisease：FLUCAD study[J].Eur Heart J，2008，25（1）：25-31.

[17]Smeeth L，Thomas SL，Hall AJ，et al.Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination[J].N Engl J Med，2004，351：2611-2618.

[18]Hedlund J，Christenson B，Lundbergh P，et al.Effects of a large-scale intervention with influenza and 23-valentpneumococcalvaccines in elderly people：a 1-year follow-up[J].accine，2003，21（25-26）：3906-3911.

[19]Nichol KL，Nordin J，Mullooly J，et al.Influenza vaccination and reduction in hospitalizations for cardiac disease and stroke among the elderly[J].N Engl J Med，2003，348：1322-1332.

[20]Cintade D，Angel V，Rcoles1 YO，et al.Effects of annual influenza vaccination on winter mortality in elderly people with chronic heart disease[J].Eur Heart J，2009，30（69）：209-216

[21]Hui SL，Chu LW，Peiris JM，et al.Immune response to influenza vaccination in community-dwelling chinese elderly persons[J].Vaccine，2008，24：5371-5380.

[22]Ajani UA，Ford ES，Mokdad AH，et al.Examining the coverage of influenza vaccination among people with cardiovascular disease in the United States[J].Am Heart J，2005，149（2）：254-259.

[23]Hak E，Buskens E，VanEssn GA，et al.Clinical effectiveness of influenza vaccination in persons younger than 65 years with high-risk medical conditions：the PRISMA study[J].Arch Intern Med，2005，165（3）：274-280.

[24]Siriwardena AN，Stryair P，Kuiop J，et al.Targeting pneumococcal vaccination to high-risk groups：a feasibility study in one general practice[J].Postgrad Med J，2006，75（882）：208-212.

[25]Voordouw AC，Sturkenboom MC，Dieleman JP，et al.Annual revaccination against influenza and mortality risk in community-dwelling elderly persons[J].JAMA，2008，292：2089-2095.

R373.1；R54

A

1001-0025（2010）01-0044-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2010.01.014

汪 艺（1973-），女，主治医师，硕士研究生。

2009-10-23

2009-12-07