药物警戒快讯

药物警戒快讯

自2009年各国大规模接种甲型H1N1流感疫苗（以下简称甲流疫苗）和常规接种季节性流感疫苗以来，流感疫苗的安全性受到普遍关注。甲流疫苗被认为与季节性流感疫苗总体安全性近似。多年来，美国上亿公民接种了季节性流感疫苗，美国疾控中心和美国食品药品监督管理局对这些流感疫苗的不良反应进行了密切监测及报道。

接种三价灭活流感疫苗后的不良事件

2009年10月

儿童

研究证明儿童和青少年每年接种三价灭活流感疫苗（TIV）是安全的。已发表的最大规模的注册后人群研究通过疫苗安全数据链接系统（VSD）评价了TIV在251 600名18岁以下儿童中的安全性（包括6～23个月的儿童中的8 476次接种），这些儿童是1993-1999年间5个健康维护组织（HMO）的会员。这个研究发现，接种灭活流感疫苗后2周期内有临床意义的就诊事件与疫苗接种前后3～4周的对照时间段相比没有增加。一项利用VSD病历资料对45 356名6～23个月儿童进行的回顾性队列研究提供了更多的证据，说明TIV在该年龄组中是安全的。疫苗接种后的2周内，除了胃炎/十二指肠炎外，接种TIV的儿童中有临床意义的就诊事件并无明显增多，因急性上呼吸道疾病、中耳炎和哮喘等13种疾病就诊的事件还明显减少。病历回顾发现，诊断有胃炎/十二指肠炎的儿童多数有自限性呕吐或腹泻。TIV和这些疾病之间的阳性或阴性关联不一定说明两者之间有因果关系。

在791名1～15岁健康儿童参加的一项研究中，疫苗接种后发热在1～5岁年龄组中的发生率为12%，6～10岁年龄组中为5%，11～15岁年龄组中为5%。接种灭活疫苗后可能发生的发热、不适、肌肉痛和其他全身症状多见于以前未接触过这种疫苗中所含的流感病毒的人群（如幼儿）。这些反应从接种疫苗后6～12小时开始出现，可持续1～2天。疫苗不良事件报告系统（VAERS）提供了儿童接种流感疫苗后可能发生的不良事件的数据，但由于被动报告系统存在不足，单用VAERS数据通常不能确定特定类型不良事件的因果关系。

对6～23个月的儿童接种TIV后的VAERS报告进行了综述分析，已发表的分析报告说明，最常见的不良事件是发热、皮疹、注射部位反应和惊厥。在为数不多的惊厥报告中，多数可能是热性惊厥。按照通用判断标准，惊厥和发热是这些研究中报告给VAERS的最主要的严重不良事件。对VSD的研究未证实接种疫苗与VAERS中发现的热性惊厥有关联性。

成年人

成年人的安慰剂对照研究中，疫苗接种最常见的副作用是接种部位疼痛（见于10%～64%的患者），持续时间不到2天。这些局部反应一般为轻度，极少妨碍接种疫苗者的日常活动。安慰剂对照试验表明，老年人和健康成年人中，接种TIV的全身症状（如发热、不适、肌肉痛和头痛）发生率不比安慰剂组高。一项前瞻性队列研究发现，≥65岁和18～64岁有一种或多种慢性病的住院患者，其不良事件发生率与门诊患者相似。对1990-2005年间报告给VAERS的≥18岁的成年人中的不良事件发生率进行了分析，成年人中最常见的不良事件包括注射部位反应、疼痛、发热、肌肉痛和头痛。VAERS综述分析未发现新的安全问题。临床试验中，报告接种TIV疫苗后有严重不良事件发生，发生率不低于1%。成年人接种TIV后的VAERS报告中，少部分（14%）属于严重不良事件，但没有因果关系的评价。成年人接种TIV后VAERS中报告的最常见的严重不良事件是格林巴利综合征（GBS）。TIV和GBS之间是否有关联，目前正在进行研究。

孕妇和新生儿

美国食品药品监督管理局将TIV划归为“妊娠用药C类”，即这类药品尚未进行充分的动物生殖毒性研究。现有的数据表明，孕妇接种流感疫苗不引起胎儿伤害，也不影响生育能力。对妊娠期间接种TIV的约2 000名孕妇进行的一项研究表明，疫苗对胎儿没有不良作用，婴幼儿期也没有不良反应。对252名分娩前6个月内接种TIV的孕妇进行了一项配对病例对照研究，确定孕妇接种疫苗后无不良事件，与826名未接种疫苗的孕妇相比，妊娠结果没有差别。2000-2003年间，估计200万名孕妇接种了疫苗，这段时间内接种TIV的妇女中只有20例不良事件报告给VAERS，包括9例注射部位反应，8例全身反应（如发热、头痛和肌肉痛）。另外，报告了3例流产，但不知道这些事件是否与疫苗接种有因果关系。某些小规模的研究中也报告了类似的结果，最近对TIV安全性数据所做的一个国际综述得出的结论是，没有证据提示TIV疫苗对胎儿有害。孟加拉国的一个小规模随机对照试验中发现，TIV的不良事件发生率与接种肺炎球菌多糖疫苗的孕妇中的不良事件发生率相似，各研究组均无严重不良事件报告。

慢性病患者

一项在儿童和成年哮喘患者中开展的随机交叉设计研究中，两个年龄组均未见哮喘急性加重增多的情况；另外两项研究也表明，接种疫苗的哮喘患儿和成年人中，哮喘事件没有增多。一项研究报告指出，年龄9个月至18岁的哮喘患儿中，20%～28%出现接种部位疼痛或肿胀，另一项研究报道，6个月至4岁有慢性心脏病或肺病的患儿中，23%有局部反应。对1 952名患哮喘的成年人和儿童进行的一项设盲的随机交叉设计研究表明，接种TIV后只有“身体疼痛”的发生率（25%）高于安慰剂组（21%）。但是，一项TIV的安慰剂对照试验显示，53名6个月至6岁有高危疾病的患儿中的局部反应与305名3～12岁的健康儿童的结果没有差别。

有高危疾病的儿童中，对52名6个月至3岁大的儿童所做的研究发现，发热的发生率在27%左右，烦躁和失眠的发生率在25%左右；对33名6～18个月的儿童所做的研究发现，1名儿童接种疫苗后有烦躁，1名儿童有发热和惊厥。这些研究中未设安慰剂对照组。

免疫缺陷者

TIV用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的安全性数据有限，但没有证据说明疫苗接种在临床上对HIV感染或免疫能力有重要影响。一项研究表明，1例HIV感染者感染流感病毒后有一过性（即2～4周）HIV核糖核酸水平升高。研究表明，接种疫苗后HIV感染者的血浆或外周血单核细胞中有一过性HIV-1复制增多。但是，最近设计比较完善的研究未发现HIV复制有大幅增加。HIV感染者接种流感疫苗后，CD4+T淋巴细胞计数或HIV病情进展与未接种疫苗的HIV感染者相比均无实质性改变。抗逆转录病毒治疗对自然流感病毒感染或接种流感疫苗后HIV核糖核酸水平升高的影响，目前所知信息有限。

有其他免疫缺陷疾病者，数据同样也比较有限。小规模研究中，接受肾脏移植、心脏移植或肝脏移植的患者，疫苗接种不影响同种异体移植物的功能，也不引起移植排异反应。

过敏反应

罕见的情况下，疫苗成分在某些接种疫苗者中可引起变态反应，也叫速发型过敏反应（immediate hypersensitivity）。速发型过敏反应由免疫球蛋白E（IgE）抗体介导，通常在暴露后几分钟到数小时内发生。速发型过敏反应的症状从轻度的荨麻疹和血管性水肿到过敏反应综合征（anaphylaxis）。过敏反应综合征是严重的可危及生命的反应，涉及多个器官系统，进展迅速。过敏反应综合征的症状和体征包括全身荨麻疹、气喘、口腔和咽喉肿胀、呼吸困难、呕吐、低血压、意识模糊和休克等，也可以有比较轻的症状，如眼睛发红或声音嘶哑。

变态反应可由疫苗抗原、残留的动物蛋白、抗菌药、防腐剂、稳定剂或其他疫苗成分所致。生产企业使用各种不同的化合物来灭活流感病毒，添加抗生素预防细菌生长。更多信息可查阅疫苗的产品说明书。免疫接种顾问委员会（ACIP）建议所有疫苗接种单位应当熟悉严重不良反应的急救方案，并应通过心肺复苏资格认证。临床免疫安全评价（CISA）网络是CDC和6家有疫苗接种安全性专业经验的医学研究中心的合作项目，该网络制定了一个规则，指导对接种疫苗后怀疑有速发型过敏反应的人进行评价，决定是否再次接种疫苗。

接种TIV和减毒活疫苗（LAIV）后的速发型过敏反应较罕见。对1991-1997年间4个HMO中年龄＜18岁的儿童进行的VSD研究，估计接种疫苗后发生过敏反应综合征的总体风险＜1/500 000次接种。这个研究中，接种TIV的受试者中没有过敏反应综合征的病例。VAERS收到的报告中成年人接种TIV或LAIV后发生的过敏反应综合征也较罕见。

有些接种TIV或LAIV后的速发型过敏反应由疫苗中残留的卵蛋白所致。虽然流感疫苗中所含的卵蛋白量很有限，但这种蛋白在严重鸡蛋过敏者体内可诱发速发型过敏反应。吃鸡蛋后出现过荨麻疹、嘴唇或舌头肿胀等症状，以及出现急性呼吸窘迫的人，应向医生咨询，由医生确定是否可以接种流感疫苗。已知对鸡蛋有IgE介导的过敏反应的人，包括接触鸡蛋有职业性哮喘或者对卵蛋白有其他变态反应的人，接种流感疫苗后发生过敏反应的风险也可能会升高，接种疫苗前要向医生咨询。

罕见的情况下，也会发生对其他疫苗成分的过敏反应。虽然含硫柳汞的疫苗可导致过敏反应，但硫柳汞作为疫苗的成分接种后，多数患者对硫柳汞没有反应，包括斑贴试验或皮试阳性者。对硫柳汞的过敏反应一般属于局部迟发型过敏反应。

（美国CDC网站）

接种流感减毒活疫苗后的不良事件

2009年10月

儿童

一项临床试验中60～71个月年龄组的健康儿童，首次接种流感减毒活疫苗（LAIV）后（n=214）报告的某些体征和症状比安慰剂（n=95）组多见，这些症状包括流涕（分别为48%和44%）、头痛（分别为18%和12%）、呕吐（分别为5% 和3%）和肌肉痛（分别为6%和4%）。但是，这些差异均无统计学意义。其他试验中，接种LAIV后报告的体征和症状包括流涕或鼻塞（20%～75%）、头痛（2%～46%）、发热（0～26%）、呕吐（3%～13%）、腹痛（2%）和肌肉痛（0～21%）。这些症状多见于首剂接种，并为自限性。在9 689名1～17岁的儿童中开展的一项安慰剂对照试验评价了在疫苗接种后42天内一些病症的发生率。经过对LAIV接种后42天内＞1 500个事件的统计分析发现，发生下列病症的风险升高，并且生物学上有合理性：哮喘，上呼吸道感染，肌肉骨骼疼痛，中耳炎和中耳积液，淋巴腺炎/淋巴结病。发现18～35个月年龄组的儿童，接种LAIV后发生哮喘事件的风险升高（RR：4.06；90%CI=1.3～17.9）。这个研究中，LAIV接种组和安慰剂组严重不良事件的发生率均为0.2%；研究者认为严重不良事件均与所研究的疫苗无关。

2007年发表的一项随机试验中，在6～59个月大的儿童中对LAIV和TIV做了比较。这个研究中排除了入选前42天内诊断为哮喘或按哮喘治疗的儿童，也排除了有重度哮喘病史的儿童。接种LAIV的24～59个月的儿童中，按预先确定的定义判断，喘鸣的发生率不高于接种TIV的儿童。这项研究中，LAIV接种组中6～23个月的儿童喘鸣更为常见，LAIV未被批准用于该年龄组儿童。以前在年龄12个月～17岁并且父母报告没有哮喘病史的儿童中开展了一项随机、安慰剂对照的安全性试验中，发现接种LAIV的728名18～35个月大的儿童中，发生哮喘事件的风险升高（RR：4.1；CI=1.3～17.9）。这个研究中有哮喘相关事件的16名儿童中，根据随后的病历回顾分析发现其中7名有哮喘病史。无人需要住院，其他年龄组未见哮喘风险升高。

在＞11 000名年龄为18个月～18岁的儿童中开展了另一项研究，研究中4年共接种疫苗18 780剂。年龄18个月～4岁的儿童中，接种疫苗后0～15天访视期间与疫苗接种前相比，哮喘没有增加。疫苗接种后15～42天，报告的哮喘事件明显增多，但仅见于开始疫苗接种的第1年。一项为期4年的开放试验在有间断性哮喘病史、年龄18个月至18岁的儿童中评价了接种2 000多剂LAIV的安全性。这些儿童中，接种LAIV后0～14天和0～42天期间与疫苗接种前后的参照时间段相比，需要就诊的急性呼吸道疾病（包括急性哮喘加重）的风险没有升高。

按ACIP关于2～4岁健康儿童接种LAIV的建议接种疫苗后，2007～2008年间疫苗不良事件报告系统（VAERS）的最初数据未提示幼儿接种LAIV后的哮喘问题。但是，数据也指出LAIV的使用数量有限，对接种LAIV后哮喘事件的安全性监测还在进行中。

成年人

成年人中，接种疫苗的受试者报告的流涕或鼻塞（28% ～78%）、头痛（16%～44%）和咽喉痛（15%～27%）症状比安慰剂组常见。18～49岁年龄组的健康成年人中开展的一项临床试验发现，接种LAIV（n=2 548）后7天内报告明显比安慰剂组（n=1 290）多的体征和症状（P＜0.05）包括咳嗽（分别为14%和11%）、流涕（分别为45%和27%）、咽喉痛（分别为28%和17%）、寒战（分别为9%和6%）和疲劳/无力（分别为26%和22%）。

发生流感相关并发症的高危人群

目前，评价LAIV用于某些流感相关并发症的高危人群的安全性数据有限。在一项研究中，54例18～58岁的HIV感染者，CD4细胞计数≥200/mm3，这些患者接种了LAIV，随访1个月期间未报告严重不良事件。同样，一项研究发现用有效抗逆转录病毒药物治疗的1～8岁的HIV感染患儿，接种LAIV后的不良事件发生率和病毒散发（viral shedding）期与未感染HIV的儿童无明显差异。≥65岁有慢性疾病的成年人接种LAIV的耐受性良好。这些结果提示，有发生流感并发症风险的人不慎接种了LAIV，不会出现大的不良事件，不会延长病毒散发期，与此类人接触者也可以接种LAIV。

（美国CDC网站）

（来源：国家药品不良反应监测中心，国家食品药品监督管理局药品评价中心）