复方苦参注射液联合吉西他滨治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察
2010-02-02袁晓荣张海芹内蒙古自治区包头市肿瘤医院包头014030
袁晓荣,张海芹 (内蒙古自治区包头市肿瘤医院,包头 014030)
肺癌是世界上恶性肿瘤死亡的首要原因,而非小细胞肺癌(NSCLC)患者占所有肺癌患者的75% ~80%,尽管肺癌外科治疗技术有了很大的进步,但肺癌的5年生存率仍然只有10% ~20%[1]。因此,晚期NSCLC患者多采用全身化疗、局部化疗、中医药治疗、免疫及放射治疗。随着全球老龄化问题、环境及大气污染问题的日益严重,老年性肺癌的发病率及死亡率也逐渐上升,但老年性肺癌的最佳方案至今仍在探索中。目前国际公认的晚期非小细胞肺癌的标准方案是铂配合物类为主的联合化疗,由于铂配合物类药物的肾毒性、耳毒性、严重的消化道反应,以及老年患者机体脏器功能的衰减而限制了其使用。有研究显示,晚期 NSCLC患者化疗有效率为30%~40%,总生存期和中位生存期均有不同程度提高[2]。中医药对化疗有一定的增效作用,可以明显改善患者的临床症状和生活质量。我院自2005年7月—2009年12月109例Ⅲ、Ⅳ期老年晚期 NSCLC,采用复方苦参注射液联合吉西他滨单药化疗治疗,取得满意效果,现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
109例均经病例组织学或细胞学检查确诊为晚期的NSCLC老年患者,年龄63~79岁,中位年龄72.3岁。患者知情同意情况下,分为试验组和对照组。所有入选病例均按国际抗癌联盟2002年AJCC/VICC肺癌TNM分期标准(第6版)[3]进行分期。试验组53例,(Ⅲa期18例、Ⅲb期 12例、Ⅳ期23例),其中男性29例,女性24例;年龄65~79岁,中位年龄71.8岁;腺癌22例、鳞癌18例、腺鳞癌8例、未分化癌5例。对照组56例,(Ⅲa期17例、Ⅲb期14例、Ⅳ期25例),其中男性33例,女性23例;年龄63~79岁,中位年龄72.8岁;腺癌19例、鳞癌21例、腺鳞癌10例、未分化癌6例。所有病例既往未行放、化疗,均具有临床可测量病灶。预计生存期均≥3个月,Karnofsky评分[4]≥50分。两组患者年龄、性别、病理类型分布及疾病分期等方面无明显差异,具有可比性,且治疗前血常规、肝肾功及心电图证实无化疗禁忌证。
1.2 治疗方法
试验组:采用吉西他滨(健择,美国礼来公司生产)单药化疗方案:吉西他滨 1 000 mg·m-2,静脉滴注,第 1、8 d,28 d 为 1个周期,共用了4个周期,均使用托烷司琼进行止吐治疗。化疗的同时静脉滴注复方苦参注射液(岩舒,山西振东制药有限公司生产)20 mL,1日1次,连用14 d,休息 14 d,28 d为1个周期。每周期住院时间为14 d,每周期无延时。
对照组:采用吉西他滨单药化疗:吉西他滨 1 000 mg·m-2,静脉滴注,第1、8 d,28 d为 1个周期,共用了 4个周期,均使用托烷司琼进行止吐治疗。每周期住院时间为14 d,休息14 d,每周期无延时。
所有患者定期复查血常规、肝肾功能、影像学检查,每2周期评价疗效和不良反应。根据白细胞计数情况可辅助重组人粒细胞集落刺激因子支持治疗。
1.3 观察指标
1.3.1 疗效评价:肿瘤客观疗效评定参照WHO实体瘤疗效评价统一标准[4],分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),以(CR+PR)%为有效率。
1.3.2 不良反应:根据WHO抗癌药物急性及亚急性不良反应标准[4],分为O~Ⅳ度。每个周期评价不良反应。
1.3.3 生活质量评定:根据患者一般情况几生活能力进行Karnofsfy评分[4]。凡治疗后评分提高≥10分者为有效,下降≥10分者为无效,介于两者之间为稳定。
1.3.4 免疫功能:流式细胞仪检测 T细胞亚群水平,免疫比浊法检测血清免疫球蛋白(Ig)含量。
1.4 统计学方法
使用SPSS10.0统计软件进行分析,技术资料采用 χ2检验,数据资料采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
试验组和对照组的有效率分别为37.7%和33.9%(P>0.05),PD率分别为11.3%和 21.4%(P<0.05)。
2.2 患者体力状况的变化情况
治疗前两组患者体力状况KPS评分均≥50分,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。治疗后,对照组患者体力状况比治疗前降低,但差异无统计学意义(P>0.05);试验组患者治疗前后的体力状况改善无明显差异,但明显优于对照组治疗后的生活质量(P<0.05)。两组患者近期疗效及治疗前后体力状况KPS评分变化情况比较见表1。
2.3 不良反应
试验组和对照组患者在恶心呕吐、白细胞计数下降、中性粒细胞减少、血小板下降和肝肾功能异常方面比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。
3.4 治疗后机体免疫功能的变化情况
治疗后机体免疫功能的变化情况,见表3。由表3可见:(1)T细胞亚群的变化情况:试验组患者CD8+细胞明显下降,CD4+/CD8+有明显上升趋势;对照组患者CD8+细胞上升,CD4+/CD8+有下降趋势,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。(2)血清 Ig含量的变化情况:两组患者治疗前血清IgA、IgG与IgM含量无明显差异,具有可比性。治疗后试验组患者的血清IgG和IgM含量较对照组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05),提示治疗后试验组患者的免疫功能明显优于对照组。
3 讨论
老年人群是恶性肿瘤的高危人群,约60%的恶性肿瘤发生于老年人。在许多新药的临床试验中,常将年龄 >70岁作为剔除标准,因此从询证医学的角度出发,这些药物临床实验结果也很难推广到老年人。实际上,有很多老年患者在诊断为晚期NSCLC时行为状态评分较好,在临床上应积极对这些患者进行治疗,而且越来越多的研究也开始重视老年晚期NSCLC 的治疗[5,6]。
表1 试验组和对照组患者的近期疗效及治疗前后体力状况KPS评分比较[例,(%)]Tab 1 Short-term efficacy in the two groups and KPS scores(for physical strength)before and after treatment[cases,(%)]
化疗是目前治疗肿瘤的主要方法之一,但化疗药物带来的不良反应却限制了化疗疗效的进一步提高。本研究中,吉西他滨是一种胞嘧啶核苷衍生物,属周期特异性抗肿瘤药物,主要作用于G1/S期,进入体内由脱氧胞嘧啶激酶活化,由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢。代谢物吉西他滨二磷酸盐和吉西他滨三磷酸盐为活性物质,通过在细胞内渗入DNA而抑制其合成,还对核苷酸还原酶具有抑制作用,导致细胞内脱氧核苷三磷酸减少,抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶,减少细胞内代谢物的降解,具有自我增效作用[7]。美国礼来公司的吉西他滨(健择)作为第3代化疗药物,对NSCLC的单药有效率高达20% ~24%[8],但联合铂类药物可使患者的骨髓抑制加重,尤其是白细胞和中性粒细胞下降幅度较大,出现Ⅲ、Ⅳ骨髓抑制,限制了化疗药物的使用剂量,同时也限制了患者从化疗中获得生存获益[1,9]。因此对化疗方案的减毒增效研究具有非常重要的意义。近年来的研究已经证实,通过重要减毒作用可使化疗充分发挥抗癌效能;中医药具有整体调节作用,可改善患者的机体免疫状态,增强抗癌能力,抑制肿瘤转移[10]。
复方苦参注射液又名岩舒注射液,为中药复方制剂,主要成分为苦参、白土茯苓、山慈姑、五灵脂、何首乌等。苦参含有苦参碱、氧化苦参碱、脱氧苦参碱等多种活性抗癌成分。氧化苦参碱对肿瘤细胞和血管内皮细胞增殖本身有一定的抑制作用,对肿瘤细胞诱导的血管内皮细胞增殖也具有较强的抑制作用。佐以除湿、解毒的白土茯苓能提高患者的免疫功能,同时还有扩张血管、抗炎、升高白细胞计数、中枢系统抑制等多种不同作用[11]。
研究表明,复方苦参注射液对肿瘤细胞有直接杀伤作用,可从抑制肿瘤细胞的增殖周期、作用靶点及转移途径等多个环节发挥作用,诱导肿瘤细胞向正常细胞分化和促进肿瘤细胞凋亡,通过阻断肿瘤细胞与内皮细胞的黏附,抑制肿瘤细胞的转移[12]。复方苦参注射液对B淋巴细胞和T淋巴细胞的免疫功能有增强作用,T细胞亚群(CD4)可以辅助和诱导T杀伤细胞的杀伤作用和B淋巴细胞分泌抗体的能力[13]。
本研究结果显示:(1)试验组采用复方苦参注射液联合化疗后,CD8+细胞明显下降,CD4+/CD8+有明显上升趋势;对照组患者CD8+细胞上升,CD4+/CD8+有下降趋势,两组比较差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。(2)试验组治疗后血清 IgG和IgM含量较对照组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05),提示治疗后试验组患者的免疫功能明显优于对照组。(3)试验组患者在胃肠道反应和血液学毒性方面,较对照组明显减轻,且KPS评分提高率和生存质量的改善较对照组有明显差异(P<0.05),提示复方苦参注射液对化疗具有增效减毒作用[14]。这与有研究报道的苦参与化疗药物联合使用,对减轻化疗中恶心、呕吐,黏膜炎,肝功能损伤等不良反应有明显的作用,中毒骨髓抑制发生明显减少,能有效减轻化疗不良反应,保护与提高机体免疫力,提高患者对化疗耐受性,从而提高化疗疗效的结果一致[15]。
总之,复方苦参注射液辅助吉西他滨单药化疗治疗老年非小细胞肺癌,有减毒增效作用,从而明显减轻患者的不良反应,提高患者的生活质量,值得临床推广应用。
表2 试验组和对照组患者的不良反应比较Tab 2 Adverse drug reactions in the two groups
表3 试验组和对照组患者治疗前后T细胞亚群(±s)及血清Ig(g·L-1,±s)的变化Tab 3T cell subsets(±s)and serum immunoglobulin(Ig)content(g·L-1,±s)in the two groups before and after treatment
表3 试验组和对照组患者治疗前后T细胞亚群(±s)及血清Ig(g·L-1,±s)的变化Tab 3T cell subsets(±s)and serum immunoglobulin(Ig)content(g·L-1,±s)in the two groups before and after treatment
组别 例数 CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+IgA IgG IgM试验组治疗前 53 55.46±7.25 33.99±5.26 25.21±4.28 1.56±0.21 1.80±0.56 15.28±3.18 1.05±0.37治疗后 53 56.98±7.64 38.22±5.88 16.51±3.92 2.01±0.11 1.70±0.62 17.98±4.56 1.42±0.28对照组治疗前 56 52.56±7.11 36.11±6.88 32.11±4.16 1.08±0.12 1.74±0.58 15.68±2.99 1.13±0.42治疗后 56 51.97±7.21 33.46±6.11 34.98±4.92 1.09±0.98 1.61±0.42 16.02±4.08 1.22±0.32
[1] Non-smallCell Lung Cancer Collaborative Group.Chemotherapy in non-amall cell lung cancer:a meta analysis using updated date on individual Patients from 52 randomised clinical trials [J].BMJ,1995,311(7010):899.
[2] Vallejo C,Romero A,Perez J,et al.Ifosfamide and vinorelbine as first-line chemotherapy for advanced nonsmall cell lung carcinoma[J].Am J Clin Oncol,1996,19(6):584.
[3] 孙 燕,周际昌.临床肿瘤内科手册[M].4版.北京:人民卫生出版社,2003:97-105,110-112,274-276.
[4] 周际昌.实用肿瘤内科学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2005:45-48.
[5] Sorraritch IS,ThongprasertS,Charoentum C,etal.Treatment of advanced non-small cell lung cancer with vinorelbine in elderly Thai patients[J].J Med Assoc Thai,2004,87(4):367.
[6] Jatoi A,Stella PJ,Hillman S,et al.Weekly carboplatin and paclitaxelin elderly non-small-celllung cancer patients(>or=65 year of age):a phaseⅡNorth Central Cancer Treatemt Group study[J].Am J Clin Oncol,2003,26(5):441.
[7] 孙 燕.抗肿瘤药物手册[M].北京:北京大学医学出版社,2007:135-136.
[8] Ricci S,Antonuzzo A,GalliL,etal.Genmitabine monotherapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer:a multicenter phase Ⅱ study[J].Lung Cancer,2000,27(2):75.
[9] Schiller JH,Harring D,Belani CP,et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2002,346(2):92.
[10] 杨亚琴.中医药在肿瘤化疗中增效作用的研究[J].中国中医药信息杂志,1997,4(11):10.
[11] 林连兴,徐志渊,蔡舜吼,等.复方苦参注射液联合超分割放疗治疗早期鼻咽癌的疗效分析[J].中国医院用药评价与分析,2009,9(3):229.
[12] 曹 辉,童玉梅.岩舒注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌临床观察[J].辽宁中医学院学报,1999,1(3):183.
[13] 范春香,林春丽,梁 璐,等.复方苦参注射液对晚期非小细胞肺癌化疗的增强作用[J].中华肿瘤杂志,2010,32(4):294.
[14] 耿 丹,马 兰,于秋菊.岩舒注射液联合 NP方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察[J].中华中医药学刊,2007,25(6):1308.
[15] 付 艳,王晓京,肖文华,等.复方苦参注射液用于化疗的观察[J].中国医院用药评价与分析,2008,8(5):435.