胎盘血流监测及纤维联接蛋白预测重度子痫前期预后的研究进展

谢　霞　杜　斌　洪全会

[摘要] 妊娠期高血压是产科常见疾病,而重度子痫前期是其中较为危重的一种类型,是引起孕产妇和胎儿、新生儿死亡的主要原因之一。大量研究发现,采用彩色多普勒监测胎盘血流、测定妊娠期高血压疾病患者血浆中的纤维联接蛋白浓度,有助于预测重度子痫前期的预后。本文就其最新进展进行了阐述。

[关键词] 妊娠期高血压;胎盘血流;纤维联接蛋白;重度子痫前期

[中图分类号] R714.7

[文献标识码] A

[文章编号] 1674-4721(2009)08(a)-035-03

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complication pregnancy,HDCP)是妊娠期特有的疾病,也是产科常见疾病,是孕产妇和胎儿、新生儿死亡的主要原因之一。妊娠期高血压疾病分为5种类型:妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期及妊娠合并慢性高血压。其中子痫前期又分为轻度子痫前期和重度子痫前期两型,而重度子痫前期患者发病早、病程严重,临床处理困难,母婴预后极差,而唯一能治愈的方法是终止妊娠,因此,日益引起临床重视[1]。国内外学者对HDCP发病前的高危因素及相关信号有过很多分析研究,以期预测HDCP的发生与预后,降低其发病率和病死率,现就妊娠期高血压疾病患者胎盘血流监测及纤维联接蛋白在预测重度子痫前期预后的研究进展综述如下。

1 重度子痫前期的概念

子痫前期是一个妊娠特异性的综合征,发病的病理生理基础是血管痉挛,由于血管痉挛而导致血流阻力增加,从而发生动脉高血压。同时,内皮细胞的激活、受损,发生血管的改变以及周围组织的低氧,可能导致重度子痫前期患者发生出血、坏死以及其他脏器功能紊乱。重度子痫前期患者会发生一系列脏器功能的病理性损害,被认为是血管痉挛和缺血的结果[2]。

重度子痫前期的临床特征表现为收缩压≥160～180 mm Hg,或舒张压≥110 mmHg,24 h尿蛋白>5 g,血清肌酐、尿酸升高,并出现少尿(24 h尿500 ml以下),可伴有肺水肿,微血管病性溶血,血小板减少,肝细胞损害(AST、ALT升高),胎儿生长受限或羊水过少。可以发生严重的并发症,常常累及心、肝、肾、胎盘等器官,出现头痛、视觉障碍、上腹部或右上腹部痛等[3]。

重度子痫前期可分为早发型和晚发型两种类型,其中早发型重度子痫前期受到国内外学者的普遍关注,但是,尚没有统一的界定标准,一般以32周或者34周为分界线,32周或者34周之前发病者称为早发型重度子痫前期,之后发病者称为晚发型重度子痫前期。我国学者杨孜等研究认为,若以孕32周为早发型重度子痫前期的界定线,则分娩结局的统计学差异更明显;而以孕34周为界定线,则胎婴儿死亡率只与终止妊娠的孕周有关,而与发病孕周无相关性[4-5]。因此,认为以孕32周为界定线划分早发型重度子痫前期更能准确地反映发病孕周与分娩结局的关系。

2 彩色多普勒监测胎盘血流

重度子痫前期会导致母体的许多不良结局,发生严重的并发症,但主要是引起特定的终末靶器官的损害,而导致胎儿死亡最主要的原因是子宫胎盘血液灌注的减少、引起胎儿宫内低氧。对高危妊娠人群的监测,特别是对于重度子痫前期患者的监测,应用彩色多普勒超声监测胎盘血流是对胎儿非侵入性检查的一种良好手段。脐动脉是胎儿从母体获得营养的唯一途径,而子宫动脉血供情况直接影响胎盘循环状况。因此,检测两者的相关血流动力学指标,可很好地预测重度子痫前期患者的子宫-胎盘-胎儿循环有无因血管痉挛出现异常改变,以及病变程度。有研究表明,胎儿脐动脉和主动脉血流速度波形异常时,与胎儿宫内发育迟缓(IUGR)的发生存在密切关系,当血流指数升高,舒张末期血流速度降低,消失甚至出现反向血流时,IUGR的发生率增高;在判断羊水过少导致脐带受压、胎儿受损方面敏感性和特异性可达90%～100%,提示胎儿预后不良[6-7]。

应用彩色多普勒监测胎盘血流的指标,一般采用胎儿脐动脉的收缩末期最大血流速度和舒张末期最大血流速度之比(S/D)、搏动指数(PI)、阻力指数(RI),以及母体子宫动脉的S/D、PI、RI、血管内直径(D)。有研究显示,患者组胎儿脐动脉和母体子宫动脉S/D、PI、RI值均高于对照组(P<0.05),而血管内径则小于对照组(P<0.05)。而患者组若脐动脉S/D≥3,则其妊娠结局Apgar评分<7分、胎儿窘迫症、FGR、低体重儿的发生率均高于S/D<3的患者(P<0.05)[8]。因此,孕妇的这些血液流动力学指标的改变,反映其病理生理变化,并与不良妊娠结局密切相关,在预测患者病情发展程度和围生儿结局方面有重要的临床价值。有研究表明,具有异常子宫动脉血流频谱的孕妇,其蛋白尿、早产和低体重出生儿的发生率明显增高,约 50%子宫动脉血流频谱异常孕妇有围生期并发症[9]。

有报道认为,子宫动脉血流异常可能比脐动脉血流异常出现的更早、更常见。以子宫动脉血流评分(UAS)作为指标,异常UAS提示子宫胎盘血流受损,且与妊娠期高血压疾病患者围生期预后明显相关。而重度子痫前期患者子宫动脉血管阻力异常发生率明显增高,其子宫动脉血管阻力受累程度明显加重,反映了子宫动脉受累程度与妊娠期高血压疾病的严重程度有明显关系,若UAS>3,其围生期预后不良[10-11]。Yazicioglu等[12]对477例孕妇的前瞻性研究显示,母体子宫动脉舒张期双侧切迹早期预测中重度先兆子痫的敏感性为82.3%,阴性预测值为97.7%,任何切迹作为筛查工具的敏感度为88.0%,但阴性预测值仅为6.6%。Spencer等[13]的研究结果则显示,单独用22~24周时子宫动脉PI筛查先兆子痫,FPR为5%时DR为54.7%,结合11~13周血清PAPP,则其DR可达62.1%。

3 纤维联接蛋白预测

纤维联接蛋白(fibronectin,FN)是一种存在于血液、体液及各种组织中的糖蛋白,来源于肝细胞、库普弗细胞和内皮细胞,是细胞外基质和体液的主要组成成分之一,具有多种功能,在维持机体完整、发挥防御功能及维持机体内环境平衡中起着重要作用。按其分布的不同,纤维联接蛋白可分为血浆型和细胞型两种,血浆型FN分布于血浆中,主要来源于内皮细胞,当内皮细胞受损伤时,FN的合成增多;细胞型FN则广泛分布于人体内细胞表面,其含量变化的程度与细胞受损的程度有关[14]。

由于纤维联接蛋白合成与分泌和内皮细胞密切相关,近些年来,人们提出了妊娠期高血压疾病内皮损伤学说,并且被许多的实验和临床研究所证实。该学说认为,妊娠期高血压疾病的最主要的生理和病理改变就是血管内皮细胞的损伤。当血管内皮细胞损伤时,会释放出一系列的血管活性物质,如血管收缩因子、内皮素、血栓素等,而血管舒张因子的产生减少,引起血液浓缩,全身小动脉痉挛,胎盘绒毛退行性变,宫内缺血低氧。重度子痫前期患者所发生一系列脏器功能的病理性损害,被认为是血管痉挛和缺血的结果[15-16]。其中,患者血浆纤维联接蛋白浓度的升高是一个值得注意的有意义的指标。

有研究表明,妊娠期高血压疾病患者血浆中的纤维联接蛋白浓度较正常孕晚期妇女有显著升高,并且重度子痫前期及子痫患者血浆中的纤维联接蛋白浓度值均较轻度子痫前期显著增高,认为妊娠期高血压疾病患者血浆中纤维联接蛋白浓度随着病情的发展而发展,病情越严重,这种升高越明显。通过结合患者凝血功能指标的研究,表明纤维联接作为血小板整合素的一个配体,也参与了血小板的聚集和黏附,参与了凝血功能的变化,虽有消耗,但由于内皮细胞损伤,纤维联接蛋白却持续产生,故其血浆浓度仍然增高。因此,认为血浆纤维联接蛋白可作为血管内皮损伤的检测指标之一,用于妊娠期高血压疾病的诊断及监测[17-18]。也有研究者通过研究妊娠期高血压疾病患者阴道分泌物中纤维联接蛋白水平的变化,发现先兆流产与先兆早产者FN的水平均明显升高,认为对孕妇作常规阴道分泌物中FN检测,可作为预测重度子痫前期患者可能的流产、早产及动态观察保胎疗效的客观指标[19]。

Ostlund E 等的研究显示,在妊娠早期如果血浆中纤维联接蛋白水平升高,则可发展成为先兆子痫;而先兆子痫患者如果伴有器官受累则其血浆中纤维联接蛋白水平明显高于不伴器官受累者,认为血浆纤维联接蛋白值可作为重度子痫前期患者预后的一个指标[20]。

胎儿纤维连接蛋白(fetal fibronectin,fFN)的研究则主要用于对先兆早产孕妇的预测。有研究者对有先兆早产症状的孕妇进行阴道后穹窿分泌物中fFN的测定,并追踪这些孕妇的妊娠结局。结果先兆早产孕妇fFN的阳性率为61.5%,阳性孕妇中7 d内、14 d内、37周前分娩率分别为22.7%、41.3%、65.3%;阴性预测值分别为100%、100%和87.2%。认为fFN阳性对先兆早产孕妇发生早产有一定的预测意义,阴性预测短期内不发生早产的价值则较大[21]。

总之,重度子痫前期是妊娠高血压疾病中临床症状和预后都较为严重的一种类型,对其预后的预测指标研究也比较多,除了以上预测预后研究处,很多重度子痫前期的病因、病理生理方面的研究进展也为其的预测提供了新的想法和思路。如胎盘生长因子、妊娠中的免疫因机制、Fas/FasL机制、易感基因以及基因多态性等,都为重度子痫前期的预测奠定了基础,扩展了其研究思路。

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