解读目前梅毒的治疗方案及存在的问题

钱伊弘　周平玉

中图分类号：R759.1

文献标识码：A

文章编号：1006-1533(2009)03-0110-03

20世纪40年代后期，青霉素的发现对梅毒的治疗及其预后产生了划时代的影响，此后，梅毒的发病率大幅下降，各国都在为消灭梅毒而努力。解放初期，中国共产党和政府高度重视梅毒的防治，采取了一系列综合防治措施，并于1964年宣布基本消灭曾经在我国猖獗流行的梅毒。然而，所有的努力并没有使梅毒绝迹。20世纪80年代梅毒在我国重新出现，90年代再次流行，进入21世纪以来，梅毒的流行非但没有得到控制，其流行趋势日益严峻。1991年全国报告梅毒1892例，年发病率为0.16／10万；2007年梅毒的发病数达到225601例，年发病率为17.16／10万。胎传梅毒的发病情况更是令人担忧，1991年全国报告胎传梅毒仅2例，年发病率为0.01／10万活产数；2007年报告胎传梅毒8408例，年发病率为50.30／10万活产数；神经梅毒的报道也逐年增多。而今，梅毒已从在特殊人群(暗娼、嫖客、吸毒者等)中流行向普通人群蔓延，因而梅毒的流行已成为目前中国重大的公共卫生和社会问题。

已知对梅毒的有效治疗对切断传染源、防止梅毒的传播至关重要，因此如何选择最有效的梅毒治疗药物对遏制梅毒的流行具有十分重要的意义。目前，青霉素仍是各期梅毒的首选治疗药物，替代疗法包括使用多西环素、四环素、米诺环素、红霉素和阿奇霉素等。令人遗憾的是，尽管注射用青霉素G已在临床中应用了50多年，至今却没有足够的临床对照试验来指导选择最理想的青霉素治疗方案(即剂量、疗程和制剂)；有关非青霉素治疗梅毒的资料更是非常有限，很难判断这些治疗对梅毒预后的影响。本文将对目前我国和其他国家梅毒治疗方案及存在的问题作一分析，以期对梅毒的治疗方案有更深刻的理解。

1对成人梅毒的治疗

1)对成人早期梅毒的治疗，我国推荐普鲁卡因青霉素G80万U／d，肌内注射，连续15d，或苄星青霉素240万U，分为两侧臀部肌内注射，每周1次，共2次；美国首选苄星青霉素240万U，分为两侧臀部肌内注射1次；WHO首选苄星青霉素240万U，分为两侧臀部肌内注射1次；替代方法用普鲁卡因青霉素G120万U／d，肌内注射，连续10d；而英国及欧盟的其他一些国家则首选普鲁卡因青霉素G60万～75万U／d，肌内注射，连续10d；或苄星青霉素，240万U，分为两侧臀部肌内注射，每周1次，或苄星青霉素，240万U，分为两侧臀部于第l天和第8天肌内注射，共2次。其他国家大多是在青霉素过敏时才推荐用替代方案，我国在青霉素不过敏的情况下也给出替代方案，即头孢曲松250—500mg，每天1次，肌内注射，连续10d。

对青霉素过敏的早期梅毒患者，各国替代疗法都选择用多西环素(100mg，一日2次，共14或15d)或四环素(500mg，一日4次，共14或15d)。尽管没有足够的资料表明米诺环素在治疗早期梅毒方面有效的报道，鉴于米诺环素为四环素类药物，我国还建议采用米诺环素100mg，每天2次，连服15d。

关于红霉素类药物在治疗早期梅毒中的报道有限，近年来红霉素类药物对梅毒螺旋体的耐药报道已受到重视。我国将红霉素500mg，每天4次，连服15d的方案用于治疗青霉素过敏的早期梅毒。有资料初步表明，阿奇霉素2g单剂口服在某些地区可能对早期梅毒有效，2008年英国的梅毒治疗指南中将阿奇霉素2g单剂口服推荐用于早期梅毒的治疗。而美国等由于出现了阿奇霉素2g单剂口服治疗早期梅毒失败的报道，建议在临床应用时对患者进行密切随访。

由此可见，对早期梅毒的治疗各国在剂量、疗程和制剂方面的选择往往是不同的，但由于缺乏科学的临床流行病学资料，无法判断哪种方法最合理，也无法判断哪种治疗方案对预后最好。笔者认为，目前早期梅毒的治疗方案对大多数患者是合理的，但由于早期梅毒的传染性极强，有效治疗早期梅毒对切断传染源、阻断传染途径极为重要，笔者在长期的临床和实验研究中发现红霉素类药物对梅毒螺旋体的耐药至少在上海地区不是少数(资料尚未发表)，因此我国梅毒的替代方案中是否应考虑剔除红霉素类药物是值得进一步研究的问题。

2)对成人晚期梅毒、不能确定病期的潜伏梅毒及二期复发梅毒的治疗方案，各国在剂量和疗程上比较一致，一般是苄星青霉素G240万U，肌内注射，一周1次，共3次，或普鲁卡因青霉素G80万U／d(WHO推荐的方案是普鲁卡因青霉素G120万U／d)，肌内注射，连续20d。也可考虑给予第二疗程，各疗程间停药2wk。

对青霉素过敏的晚期梅毒患者，各国替代疗法都选择用盐酸四环素500mg，每天4次，连服28d或30d；或多西环素100mg，每天2次，连服28d或30d。我国还推荐用米诺环素100mg，每天2次，连服30d；或红霉素500rag，每天4次，连服30d。

3)妊娠期梅毒：青霉素对于预防梅毒的母婴传播和治疗胎传梅毒有效。鉴于晚期(潜伏)梅毒对胎儿的传染性尚不明确，因此建议除了医疗文献明确记载正规驱梅治疗史外，所有妊娠期梅毒均须治疗。妊娠早期，治疗主要是针对孕妇，同时使胎儿免受感染；妊娠晚期，主要目的是为了使受感染的胎儿在分娩前能得到合理治疗，同时也治疗孕妇。

各国根据梅毒分期的不同，采用相应的青霉素方案治疗。四环素和多西环素禁用于妊娠期梅毒，现有数据不足以推荐除青霉素外的任何抗生素治疗孕妇感染和预防先天梅毒。因此，除我国外，大多数国家建议青霉素过敏者应首先脱敏，而后用青霉素治疗。由于早期梅毒对胎儿的危害性极大，一些专家建议对这些患者增加治疗，在首剂苄星青霉素240万U肌内注射1wk后以同样剂量再注射一次。

我国在治疗妊娠期梅毒时与非妊娠期梅毒稍有不同。对各期梅毒的推荐方案均为：普鲁卡因青霉素G，80万U／d，肌内注射，连续15d。或苄星青霉素240万U，分为两侧臀部肌内注射，每周1次，共3次。对青霉素过敏者的替代方案为红霉素治疗(禁用四环素)，服法及剂量与非妊娠期病人相同，但其所生婴儿应该用青霉素再治疗并要求上述方案在妊娠最初3个月内，应用一疗程；妊娠末3个月应用一疗程。对曾分娩过早期先天梅毒儿的母亲，虽无临床体征，血清反应也呈阴性者，仍需进行适当的治疗。

至今，尚无证据表明妊娠期梅毒需要特别治疗。笔者认为，对妊娠期梅毒的治疗应采用相应的各期梅毒的治疗方案，如有特殊建议，需有足够的临床证据支持。

4)成人神经梅毒：对于明确的成人神经梅毒，各国在青霉素治疗方案上较为一致，推荐方案为：水剂青霉素G，1800万～2400万U静脉滴注(300万～400万U，每4h1次)，连续10—14d。必要时继以苄星青霉素G，每周240万U，肌内注射，共3次(英国除外)。普鲁卡因青霉素G，

240万U／d，肌注1次，同时口服丙磺舒，每次0.5g，每天4次，共10～14d(英国除外，为17d)。必要时继以苄星青霉素G。每周240万U，肌内注射，共3次。替代方案为：头孢曲松，每天2g，肌内注射或静脉注射，连续10～14d，或多西环素100mg，每天2次，连服30d。我国则采用盐酸四环素500mg，每天4次，连服30d；或米诺环素100mg，每天2次，连服30d；或红霉素500mg，每天4次，连服30d作为替代方案，并指出这些替代方案在治疗神经梅毒中的治疗效果。

有关早期梅毒合并神经梅毒或无症状神经梅毒的判断和治疗，学术界一直没有明确的建议。早期梅毒治疗方案和神经梅毒的治疗方案是完全不同的，由于苄星青霉素G在脑脊液中浓度很低或测不出其浓度，因而不推荐用于神经梅毒的治疗。大多数国家提议，对早期梅毒患者除非有明显的神经或眼病症状或体征，一般不推荐进行CSF常规检查。然而至今并没有研究显示，无症状神经梅毒比有症状神经梅毒治疗更有效，或经过用早期梅毒的治疗方案，无症状神经梅毒比有症状神经梅毒更易痊愈，也无研究显示早期无症状神经梅毒今后发展为有症状神经梅毒的数据，这些都令人们仅对有明显神经或眼病症状或体征的早期梅毒患者才进行脑脊液常规检查的提议产生怀疑。据此，笔者认为要确实了解目前的治疗方案是否对所有患者都合理，要做一些有说服力的临床研究，例如对青霉素剂型、疗程长短的选择可开展大规模的随机对照研究，以判断青霉素剂型、疗程长短对早期梅毒预后的影响；在早期梅毒患者中开展脑脊液的检测，以判断早期神经梅毒的确切比例以及常规早期梅毒治疗方法对其预后的影响或按神经梅毒治疗后，早期神经梅毒的预后是否有改善。

5)心血管梅毒：我国有关心血管梅毒的治疗资料非常有限，现有的治疗方案主要是参考其他国家指南来定的。我国治疗心血管梅毒的推荐方案为水剂青霉素G，第1天10万U，肌内注射1次；第2天10万U，2次／d肌内注射；第3天20万U，20：／d肌内注射；自第4天起按下列方案治疗：普鲁卡因青霉素G，80万U／d，肌内注射，连续15d为一疗程，总剂量1200万U，共2个疗程，疗程间停药2wk。不用苄星青霉素。治疗从小剂量开始是为避免发生吉海反应，造成病情加剧或死亡。如有心力衰竭，首先治疗心力衰竭，待心功能可代偿时，再进行治疗。对青霉素过敏者用以下药物：盐酸四环素500mg，每天4次，连服30d(肝、肾功能不全者禁用)；或多西环素10)mg，每天2次，连服30d；或米诺环素100mg，每天2次，连服30d；或红霉素500mg，每天4次，连服30d。

2对先天梅毒和儿童获得性梅毒的治疗

我国在治疗先天梅毒和儿童获得性梅毒方面的资料不足，未将儿童获得性梅毒的治疗方案单独列出。美国CDC的推荐方案为：早期或早期潜伏梅毒，采用苄星青霉素G5万U／kg，单次肌内注射，剂量不超过240万U；晚期潜伏梅毒或病期不明的潜伏梅毒，采用苄星青霉素G5万U／kg，肌内注射，剂量不超过240万U，1次／wk，共3次(总剂量不超过15万U／kg，不超过720万U)。我国先天梅毒治疗方案主要借鉴美国CDC的方案。对2岁以内的早期先天梅毒的推荐方案为；脑脊液异常者，采用水剂青霉素G，10万～15万U／(kg·d)，出生后7d以内的新生儿，每次5万U／kg，静脉注射1次／12h；出生7d以后的婴儿，1次／8h，直至总疗程10～14d。或普鲁卡因青霉素G，5万U／(kg·d)，肌注，每天1次，疗程10～14d。脑脊液正常者，采用苄星青霉素G，5万U／kg，注射1次(分两侧臀肌)。如无条件检查脑脊液者，可按脑脊液异常者治疗。对2岁以上的晚期先天梅毒的推荐方案为：普鲁卡因青霉素G，每天5万U／kg，肌内注射，连续10d为一疗程(对较大儿童的青霉素用量，不应超过成人同期患者的治疗量)。替代方案为：对青霉素过敏者，红霉素治疗，每天7.5～12.5mg／kg，分4次口服，连服30d。

笔者认为，尽管我国儿童获得性梅毒报道少见，但这种疾病确实存在，目前的治疗方案中没有将这一群体治疗方案归人，有欠妥当。儿童如果患有获得性潜伏梅毒，应该和成人一样进行诊断，并可参照其他国家的治疗方案对各期梅毒进行合理治疗。