中药注射剂I期临床试验中若干问题的探讨

董海军 范 颖

[摘要] I期临床试验是药物临床试验中安全性研究的起始点,有必要进一步重视中药注射剂的I期临床试验方案的设计与实施。通过探讨前期资料的准备、耐受性研究、药代动力学研究等相关问题,明确中药注射剂I期临床试验需关注的重点及要点问题。

[关键词]中药注射剂;I期临床试验;耐受性;药代动力学

[中图分类号] R932[文献标识码] A[文章编号] 1004-8650(2009)05-029-02

近年来随着已上市中药注射剂不良事件报道的增多,人们对中药注射剂的安全性也越加重视。I期临床试验是药物临床试验中安全性研究的起始点,主要是观察人体对于新药的耐受程度和探索药代动力学特征,为制定给药方案提供依据。鉴于此,有必要进一步重视中药注射剂的I期临床试验方案的设计与实施。

1前期资料的准备

在设计I期临床试验方案前,研究者首先应充分了解非临床研究资料,包括一般药理、急毒、长毒及动物药代动力学的结论,以及过敏性,局部刺激等的特殊安全性试验结果,对于药物可能会引起的不良反应有预期的判断。

2受试者入选

I期临床试验一般选择健康志愿者,特殊病证或药物毒性较大时则需要选择患者作为受试对象,但宜尽量选择心、肝、肾功能及血液系统基本正常的轻型志愿者为受试对象;受试者性别一般要求男女各半[1];同时根据药物的多次用药周期,若多次用药周期过长,因女性的自身生理特点,可选择合适的男性健康志愿者。避免弱势群体或过敏体质人员进入耐受性试验。

3试验剂量设计

中药注射剂新药进行耐受性试验,重点要确定最低剂量和最大耐受量,进行单次耐受性试验,每名受试者只能进行一个剂量研究,在起始和最大剂量范围内,应预设6-8个剂量组,试验从低剂量组开始,用2-4人,接近预计的治疗量后,每组6-10人,第一个剂量组试验完毕后,方可进行下一个剂量组试验[2,3]。根据单次耐受性的结果,确定是否进行多次给药。除进行剂量的耐受性试验外,还应对稀释溶液的种类、给药速度等方面的耐受性和安全性进行观察。

4药液配制注意事项

在临床使用前,应注意药液的颜色、澄明度。中药注射剂所含成分多为生物碱或含有未除尽的蛋白质等物质,多以胶体状态存在于药液中,容易因为pH值的改变而析出,从而导致沉淀、变色、不溶性微粒的出现等。在临床选择稀释剂的时候,应密切关注pH值的变化。同时,注意临床配液操作的规范性,尽量避免药液受到污染[4]。

5安全性观察项目

根据目前所申报的临床试验资料,安全性观察项目绝大多数属于常规性的检查,如血、尿、便常规,心电图及肝、肾功能等,缺少针对中药注射剂特点的安全性观察项目。中药注射剂的不良反应主要表现为过敏反应[5],因此其安全性观察项目不能简单套用口服药物,应增加皮肤试验的研究,观察所用皮试方法的灵敏度。根据中药注射剂给药途径的特殊性,应注重观察局部刺激症状。在滴注过程中,需密切观察受试者的生命体征和相关情况,做好相应记录,并作好发生严重过敏反应时的应急救治准备。

6 药代动力学研究

在耐受性试验完成后才可进行药代动力学研究。因前者的研究目的、研究方法及研究结论等与药代动力学研究均有区别,故建议将耐受性试验及药代动力学试验分别报送伦理委员会审批。根据前期耐受性试验结果及药物的组分,设计合理的药代动力学方案,对于有效成分制成的注射剂,应进行注射给药的人体药代动力学研究;多成分制成的注射剂,应进行主要成分或有效成分的人体药代动力学探索性研究,考察药物的分布、代谢及排泄特征,为II期临床试验提供合理的给药方案。有效成分的注射剂药代动力学设计方案基本同化学药物注射剂药代动力学研究,根据药物的耐受性范围,设计低、中、高剂量组,同时设计多次给药药代动力学研究,受试者例数一般为每组8-12例,男女各半,在药代动力学研究同时,亦需进一步观察不良反应。在正式进行药代动力学研究前应在少数对象中进行预试验,对试验条件、剂量大小、试验观察时间、取样频度等做出选择,所绘药-时曲线可作正式试验的参考,在此基础上修改后作为正式试验方案。

7 结果分析

对于不良事件发生的时间、局部的刺激性应加以详细描述。对于个例的情况应进行专业分析,对于出现严重不良事件的受试者应进行追踪随访,并对不良事件与药物的因果关系做出合理的分析和判断。主要有效成分或毒性成分的药物代谢动力学特征应有描述和结论,对于药代动力学试验中发现的问题,因进行深入研究和探讨。

中药注射剂成分复杂,对于I期临床试验设计宜尽量科学、规范,考虑药物的自身特点,设计合理的爬坡剂量。I期临床试验为药物在临床上的初步探索,也是药物筛选的一个阶段,应以事实为依据,根据药物特征进行总结和探讨,对于试验结果中发现的问题,可进行再研究工作,不可贸然进行II期临床试验。

参考文献:

[1] 中药新药临床研究指导原则(试行).2002年.

[2] 孙瑞元. 新药I期临床研究. 中药新药临床研究指导原则培训班,北京,2002.

[3] 李家泰. 临床药理学[M]. 第二版.北京:人民卫生出版社, 1998,298.

[4] 刘立民,蔡学菊.中药注射液在临床应用中存在的问题[J].现代中西医结合杂志,2007,16(12): 1687-1688.

[5] 孙俊杰,彭宝军.中药注射液不良反应及文献分析[J]. World Health Digest,2008,5(1):114-115.

(收稿日期2009-4-20)