抗肿瘤药物的研究进展

周 扬

[摘要] 目的 评价各类抗肿瘤药物在肿瘤治疗中的研究进展及临床应用概况。方法 采用国内外相关文献进行分析与评价。结果与结论 目前抗肿瘤药物的发展进入了一个新时期,从天然植物药的开发(如紫杉醇),已发展到了基因治疗、免疫治疗以及新靶点药物。可以预测,临床应用以及新辅助化疗进一步开拓等,肿瘤的化疗将在未来5年-10年内将得到更大发展。

[关键词] 肿瘤;抗肿瘤药物;药物疗法

[中图分类号] R979.1[文献标识码] A[文章编号] 1004-8650(2009)05-011-02

Evaluation of Clinical Efficacyand Review on Progress of Antineoplastic Drugs

ZhouYang

(The People's Hospital of Leizhou City, Guangdong Pronvince, China)

[Abstract] Objective To evaluate the aspect of clinical usage and progress on different antineoplastic drugs in oncotherapy.Methods To collect medicalliteratures in recent years at home and abroad.Results&Conclusion At present,advance in antineoplastic drugs has already come to a new stage.It has developed from the exploitation of the natural vegetable drugs(Paclitaxel)to gene therapy,immune therapy and new target drugs. We can predict that with the development of clinical usage and new adjuvant chemotherapy,tumor chemo-therapy will get further advancements in the coming 5-10 years.

[Key Words] tumor;antineoplatic drugs;drug therapy

肿瘤通常分为良性肿瘤与恶性肿瘤。恶性肿瘤又被称为癌症,是当前危害人类健康的重要疾病之一。根据WHO统计,2002年全世界因恶性肿瘤死亡人数达710.6万[1]。我国2000年癌症发病人数180-200万,死亡140-150万[2]。近几年来,肿瘤化疗取得了长足进步,肿瘤患者生存时间明显延长,但要提高肿瘤治疗的疗效,必须从肿瘤发生、发展机制着手,才能取得突破性进展,随着对肿瘤特性和本质的研究,抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物,向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。紫杉醇、希罗达、第三代铂类药物(奥沙利铂为代表)、新的DNA拓扑异构酶抑制剂、多种单克隆抗体、内分泌药物在肿瘤的综合治疗中已日益受到重视。

1抗肿瘤植物药:紫杉醇

1967年,Wall等从欧洲短叶红长杉中分离得到一种新的具有抗肿瘤抗白血病活性的物质,命名为紫杉醇。紫杉醇是一种具有广谱抗癌活性的化合物,天然产量太低,在当时看来难以临床应用,未引起重视。20年后,随着技术进步,分离、富集,人工生产稀有天然化合物成为可能,人们重新意识到紫杉醇的价值,现已成为一种有抗癌前途的新药。1993年秋,武汉华中理工大学利用细胞培养法生产出了紫杉醇,制成了新型的抗癌药物。作用机制:主要是与微管作用、抑制微管聚合,使纺锤体无法形成,从而使细胞停止在有丝分裂中期;或促进微管聚合、抑制微管解聚而抑制细胞分裂。经过多年研究和试验,1992年美国 FDA批准紫杉醇可用于治疗卵巢癌。目前进行的乳腺瘤、非小细胞肺癌和头颈部恶性肿瘤等均有显著疗效。

2抗代谢药

抗代谢药主要影响核酸合成,作用于核酸合成过程中不同环节的药物。通过对DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷进行干扰,从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径,导致肿瘤细胞死亡。脱氧氟尿苷(5-DFUR,氟铁龙)是5-FU的前药,进入体内后由嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)分解成5-FU而杀伤肿瘤;临床用于治疗乳腺肿瘤、消化道肿瘤。乙基去氮氨蝶呤对乳腺、结直肠、头颈部、非小细胞肺等部位的肿瘤、间皮瘤有效。三甲曲沙为亲脂性二氢叶酸还原酶抑制剂,不受载体携带,故无转运不良的耐药性,进入细胞后无多谷氨酸化,适合与5-FU或6-MP合用。对头颈部、非小细胞肺肿瘤有效;对结直肠肿瘤有效率可达38%-50%,疗效较好。双氟脱氧阿糖胞苷为阿糖胞苷的同类物,可容许1个核苷酸搀入,第2个核苷酸搀入DNA后抑制多聚过程,形成掩盖性链中断,且可抑制核苷酸还原酶,并可抑制DNA合成,但其临床疗效却与阿糖胞苷完全不同;是治疗非小细胞肺、胰腺肿瘤的首选方案之一;对乳腺、卵巢肿瘤有效[4]。

3铂络合物抗肿瘤药物

1969年首先发现金属络合物顺铂具有抗肿瘤活性.1971年临床证实顺铂对人体的某些肿瘤细胞有强烈的抑杀作用,引起了重视,现已合成了几千种铂络合物。其中10%具有抗肿瘤活性,有些铂络合物已进入临床。第l代铂络合物-顺铂抗瘤谱较广.目前公认其为治疗睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌的一线药物。并常与阿霉素、依托泊苷、博莱霉素及氟尿嘧啶合用治疗头颈部癌、胃癌等。但由于有以下缺点限制了此药的应用:1严重的毒副作用,包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性;2对某些肿瘤细胞如乳腺癌、结肠癌等,活性较低;3使肿瘤细胞产生获得性耐药性;4水溶性小;5须注射给药。因此,上世纪80年代又开发出了第2代络合物抗肿瘤物-碳铂。他的特点是:1抗肿瘤活性不低于顺铂,毒副作用(尤其肾脏毒性和呕吐)比顺铂低;2有较高的的水溶性;3稳定性高于顺铂。碳铂是唯一进入临床的第二代铂络合物,是应用广泛毒副作用小、抗瘤谱广的抗肿瘤药物。其治疗小细胞肺癌、卵巢癌的效果比顺铂好.但对膀胱癌和颈部癌不如顺铂疗效佳。神经毒性及恶心呕吐等副作用比顺铂小。骨髓抑制是其常见的副作用。第三代铂络合物抗肿瘤 (包括奥沙利铂、JM-216、洛铂及SKI-2053R)的问世无疑是化疗发展史上一个突破。他对结肠癌疗效卓著。同第一、二代相比,他具有以下优点:1与顺铂无交叉耐药性;2较好的口服吸收活性;3与顺铂不同的剂量限制性毒性谱。奥沙利铂(L-OHP)是BMS公司与Sanlfi公司开发的一个具有环己烷二氨结构的铂络合物,商品名为Eloxation,稳定性好,水溶性高。1996年作为治疗直肠、结肠癌的二线治疗药物均在法国上市,现正在欧洲8个国家用于治疗直肠癌和作为卵巢癌二线治疗药物的Ⅲ期临床试验。他除具备顺铂和卡铂相同的作用机制外.还有其独特的作用机制:L-OHP所含的DACH配基与铂形成的加合物体积大而疏水,DACH与DNA结合时形成不同的N-Pt-N结合角度导致DNA的立体障碍和扭曲,就能更有效地抑制DNA合成和修复。此外,DACH更进一步阻止了错配修复复合物与L-OHP形成的DNA加合物的结合。后者与顺铂加合物有异.因此他可以克服肿瘤对顺铂的耐药而抗肿瘤作用更为强大。国内Ⅱ期临床报道单用L-OHP与L-OHP联合LF对晚期大肠癌的有效率分别为13.9%和34.4%。国外报道L-OHP对晚期乳腺癌、NSCLC、淋巴瘤、睾丸瘤和头颈部恶性肿瘤等10多种肿瘤也有一定的客观疗效而毒性较低。耐受性好。现在L-OHP正在欧洲8个国家用于治疗直肠癌和作为卵巢癌二线治疗药物的Ⅲ期临床试验。在转移性肿瘤患者的治疗中.与氟尿嘧啶合用30%显效.单剂量仅10%显效,显示该药与氟尿嘧啶合用有协同作用,并伴随可逆性中性粒细胞减少和感觉异常,未见中枢抑制及肾毒性。可用于对氟尿嘧啶和叶酸合并治疗无效的癌症。临床和氟尿嘧啶联合使用82%的癌症患者有效.联合使用毒性未见增加。

4拓扑异构酶抑制剂

真核细胞DNA的拓扑结构由两类关键酶TOPOⅠ和 TOPOⅡ调节,这两类酶在DNA复制、转录、重组,以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。TOPOⅠ抑制剂主要为喜树碱类化合物,喜树碱为喜树提取物,其本身具有抗肿瘤活性,但毒性大,因而未能在国外得到临床应用。他的半合成衍生物伊立替康和拓扑替康毒性小,而且抗肿瘤作用更强、抗瘤谱更广,临床上主要对卵巢癌、小细胞癌和非小细胞性肺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌等疗效较好[5,6]。

随着肿瘤发病机制研究的逐步深入,针对新的靶点,不断研制出选择性好、生物活性高、毒副作用低的新型抗肿瘤药物进入临床,为广大肿瘤患者造福。

参考文献:

[1] The World Health Report.2003, 154-156.

[2]中国癌症预防与控制规划纲要 (2004-2010). 中国肿瘤, 2004, 13 (2): 65-68.

[3]陈历胜.癌症治疗的新药与新途径[J].国外医药一合成药、生化药、制剂分册,1999,20(2):70.

[4] Frampton JE,Asthope SE.Gefitinib a review of its u∞in themanagement of odvaneed non—small—eell lung e¨eer[J].Drugs,2004,64(21):2475-2492.

[5] Xu Y,Villalona-Calero MA.Irinotecan:mechanisms of tumor resistance and novel strategies for modulating its activity [J].Ann Oncol,2002,13(12):1841-1851.

[6] Morris R,Munkarah A.Alternate dosing schedules for topotecan in the treatment of recurrent ovarian cancel[J].Oncologist,2002,7(Soppl 5):29-35.

(收稿日期 2009-04-23)