恩诺沙星抗菌效果及药代动力学研究进展

叶建美+吴康+吴洪丽+孙波+许淑琼

摘要：恩诺沙星作为第三代喹诺酮类药物，具有抗菌谱广、杀菌活性强、毒副作用小等特点，广泛应用于兽医临床。对恩诺沙星的药效学、药代动力学研究进行了综述。

关键词：恩诺沙星;药效学;药代动力学;研究进展

中图分类号：S917        文献标识码：A        文章编号：0439-8114（2015）23-5813-04

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2015.23.005

Research Progress of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Enrofloxacin

YE Jian-mei， WU Kang， WU Hong-li， SUN Bo， XU Shu-qiong

（Industrial Crops Institute， Hubei Academy of Agricultural Sciences， Wuhan 430064， China）

Abstract： As the third generation of quinolones， enrofloxacin has been widely used in veterinary clinic because of its broad antimicrobial spectrum， strong antimicrobial effects and little side-effects. This paper summarized pharmacokinetics and pharmacodynamics of enrofloxacin which have been proceeding briskly in recent years.

Key words： enrofloxacin; pharmacodynamics; pharmacokinetics; research progress

恩诺沙星（Enrofloxacin）又名乙基环丙沙星，属第三代喹诺酮类药物，1987年首先由德国拜耳公司合成，中国于1993年研制成功。该药具有抗菌谱广、杀菌活性强、毒副作用小、与其他抗菌药物无交叉耐药性等特点，广泛应用于兽医临床。近年来，恩诺沙星药效学、药代动力学研究取得了一定进展，对恩诺沙星应用范围的拓展和新产品开发有一定指导意义，本文对相关研究成果进行了综述。

1  恩诺沙星的作用机理与剂型

恩诺沙星的化学名称为1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（4-乙基-1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，6位引入氟原子提高了药物与细菌靶位亲和力、增强了药物对细菌细胞壁的通透性，7位引入哌嗪基减小了其对中枢神经系统的毒性;哌嗪环上引入乙基使其具有适度的脂溶性，增强了药物的组织渗透性。恩诺沙星通过与细菌DNA回旋酶亚基A结合，抑制该酶的活性，影响DNA的解链、切割和重缝合过程，呈现抑菌和杀菌作用。恩诺沙星盐易溶于水，临床上常制成恩诺沙星钠、恩诺沙星钾、盐酸恩诺沙星及乳酸恩诺沙星等。为了延缓药物释放与吸收、延长有效血药浓度维持时间，恩诺沙星也被制成脂质体、口服缓释剂、浇淋剂等缓释制剂。此外，还有恩诺沙星聚合物胶束、纳米粒、明胶微球[1，2]等靶向剂型。

2  恩诺沙星的药效学研究进展

恩诺沙星对大肠杆菌、克雷白杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、副溶血性弧菌、金黄色葡萄球菌、化脓棒状杆菌、丹麦杆菌等的最小抑菌浓度（MIC）在0.008～0.750 μg/mL范围内。对部分病原菌的MIC分别为，鸡败血霉形体0.01～1.00 μg/mL，鸡支原体0.25 μg/mL，猪大肠杆菌0.05～0.20 μg/mL，猪链球菌0.4～0.8 μg/mL。

恩诺沙星对畜禽疾病有较好疗效。采用恩诺沙星[2.5 mg/（kg·BW）]肌注治疗大肠杆菌诱发的猪水肿病，治愈率可达90%[3];治疗患有渗出性皮炎的仔猪，治愈率可达94.4%[4]。以此剂量每天两次肌注，可用于预防猪气喘病[5]，治疗仔猪白痢和黄痢[6]。口服和肌注恩诺沙星可用于治疗感染金黄色葡萄球菌和大肠杆菌感染的病鸡，均能显著降低死亡率[7];在饮水中添加恩诺沙星可治疗鸡支原体病[8]。以恩诺沙星对患有子宫内膜炎的母牛进行治疗，受胎率达80%[9]。以1.25 mg/（kg·BW）肌注恩诺沙星治疗兔肠炎病，治愈率达98%。

恩诺沙星对多种鱼类致病菌具有抗菌活性。研究表明，恩诺沙星对淡水养殖肠炎致病菌（肠型点状产气单胞菌）、烂鳃病致病菌（鱼害黏球菌）、赤皮病致病菌（荧光假单胞菌）、打印病致病菌（点状产气单胞菌点状亚种）及细菌出血性败血病致病菌（温和气单胞菌）的MIC分别为0.04、0.31、0.63、0.04、0.02 μg/mL[10]。恩诺沙星对水生动物的多种疾病均有治疗效果。

恩诺沙星也见于家蚕疾病研究中。研究表明[11]，复方恩诺沙星粉对家蚕黑胸败血病、灵菌败血病致病菌的MIC分别为1 μg/mL和2 μg/mL。以复方恩诺沙星粉浸湿桑叶，饲喂人工感染上述两种致病菌的家蚕，发现复方恩诺沙星粉（250 mg/L）对家蚕保护率达90%[12]。不过药敏试验研究发现，恩诺沙星对上述两种致病菌的抑菌圈直径小于环丙沙星和氟苯尼考[13]。

恩诺沙星毒性较小。急性毒性试验测得大鼠口服恩诺沙星的LD50为4 629 mg/（kg·BW）[14，15]，雏鸡口服LD50为1 153.1 mg/（kg·BW）[16]，鲟口灌服LD50为1 590.36 mg/（kg·BW）[17]。乳酸恩诺沙星对小鼠灌喂及腹腔注射的LD50分别为3 579 mg/（kg·BW）和571.3 mg/（kg·BW）[18]。以隆腺蚤为试验对象，根据蚤类急性活动抑制毒性毒性分级标准，判定恩诺沙星对于隆腺蚤属于中毒性物质[19]。

3  恩诺沙星在动物体内的药代动力学研究

3.1  恩诺沙星含量的检测方法

恩诺沙星含量检测方法主要有：抑菌试验、紫外分光光度法和高效液相色谱法。以枯草芽孢杆菌通过抑菌试验检测恩诺沙星，检测限约为0.025～0.400 μg/mL[20]。兽药国标中规定恩诺沙星含量检测采用高效液相色谱法，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-磷酸溶液为流动相，检测波长278 nm;也可采用分光光度法，采用氢氧化钠溶液溶解样品后，通过测定271 nm处的吸光度来确定样品浓度[21]。针对药物残留的微量检测，恩诺沙星检测方法得到了进一步优化，如水产品（GB/T 20751-2006）、猪肉（GB/T 21312-2007）、蜂王浆（GB/T 23411-2009）等采用高效液相色谱-质谱法，牛奶中恩诺沙星残留采用高效液相色谱-大气压化学电离-质谱法[22]、分子印迹固相萃取-高效毛细电泳法[23]，蛋类中恩诺沙星残留检测则需进行样品固相萃取前处理[24];与此同时还有更为灵敏的荧光免疫、放射免疫、酶联免疫、胶体金免疫等免疫分析方法[25，26]。

3.2  恩诺沙星在陆生动物体内的药代动力学研究

药代动力学研究中，多采用高效液相色谱法测定血液恩诺沙星含量，以乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等作为提取剂进行样品前处理，流动相主要采用甲醇-四丁基溴化胺[27，28]、乙腈-四丁基溴化胺[29，30]、乙腈-甲醇-磷酸盐[31]等。

药代动力学研究表明，对猪[1，28]、牛[32]、羊[33]、兔[34]、狗[35]静注给药，猪[28，36]、鸡[27]口服给药，恩诺沙星药时曲线均拟合二室模型。口服或肌注给药后，动物对恩诺沙星吸收迅速。血药浓度检测表明，对猪以2.5 mg/（kg·BW）肌注恩诺沙星，1.3 h即可达到峰浓度0.8 mg/L[37];对兔以5 mg/（kg·BW）皮下注射恩诺沙星，0.9 h可达峰浓度2.07 mg/L[38];对狗以5 mg/（kg·BW）口服给药，2.4 h即达峰浓度1.6 mg/L;对鸡以10 mg/（kg·BW）口服给药，1.77 h即达峰浓度1.44 mg/L[27]。关于肌注与口服给药的生物利用度，肌注给药，猪、羊、鸽子、兔、骆驼的生物利用度分别为91.9%、83%、87%、92%、92%[28，33];口服给药，猪、火鸡、马的生物利用度分别为149.8%[28]、69.2%[39]、55%[40]。可见，肌注给药吸收更完全。恩诺沙星在动物体内分布广泛，静注恩诺沙星后，猪[1]、羊[33]、兔[34]、狗[35]体内的分布容积分别为4.4、2.5、4.8、1.88 L/kg。恩诺沙星从中央室转为外周室也较迅速，其在狗[35]、山羊[33]、猪[28]体内的分布半衰期（t1/2α）分别为0.32、0.24、0.48 h。

恩诺沙星在动物体内的消除较慢。静注给药后，恩诺沙星在火鸡[39]、奶牛[32]、山羊[33]、狗[35]、猪[1]、兔[34]、马[40]体内半衰期（t1/2β）分别为6.64、2.61、3.26、3.22、9.06、3.00、6.15 h;口服给药，恩诺沙星在猪[28]、马[40]、火鸡[39]体内的消除半衰期分别为6.93、6.97、6.92 h。对猪[28]以2.5 mg/（kg·BW）静注恩诺沙星，总体消除率（CLB）0.35 L/（h·kg）;对奶牛[32]以5 mg/（kg·BW）静注恩诺沙星，总体消除率1.14 L/（h·kg）;对狗[40]以2.5 mg/（kg·BW）静注恩诺沙星，总体消除率1.74 L/（h·kg）;对火鸡[39]以10 mg/（kg·BW）静注恩诺沙星，总体消除率0.41 L/（h·kg）。恩诺沙星在动物体内的消除主要通过脱乙基反应生成环丙沙星。对奶牛[41]以5 mg/（kg·BW）静注恩诺沙星后，检测血浆中恩诺沙星及环丙沙星的含量发现，59%的恩诺沙星代谢为环丙沙星;对山羊[42]分别以5 mg/（kg·BW）和2.5 mg/（kg·BW）静注恩诺沙星后，发现有28.8%和24.0%代谢为环丙沙星。此外，肌注恩诺沙星后，在猪[43]的粪与尿中均可检测到环丙沙星，在兔[44]的血浆中也可检测到环丙沙星。而对鸡注射5 mg/（kg·BW）剂量的恩诺沙星，却未检测到环丙沙星[45]。这说明，恩诺沙星在大部分陆生动物体内可代谢为环丙沙星，但在不同种属内，代谢为环丙沙星的量不同。

3.3  恩诺沙星在水生动物体内的药代动力学研究

对鲑静注、肌注、口灌[46]，对鲶静注[47]，对中华绒螯蟹肌注[48]，对欧洲鳗鲡口灌恩诺沙星[49]，药时曲线均符合二室模型;而对虹鳟[50]、鲤[10]口灌恩诺沙星，药时曲线符合一室模型。以10 mg/（kg·BW）对鲤口灌恩诺沙星，1 h达血药峰浓度2.147 mg/L[10];以5 mg/（kg·BW）对短盖巨脂鲤肌注恩诺沙星，4 h达血药峰浓度1.64 mg/L[51];以5 mg/（kg·BW）对舌齿鲈口灌恩诺沙星，8 h才达到血药峰浓度1.39 mg/L[52]。甲壳类动物对恩诺沙星的吸收较快，对罗氏沼虾以10 mg/（kg·BW）肌注恩诺沙星，0.083 h后血淋巴药物浓度达峰浓度6.29 mg/L[30];对拟穴青蟹以10 mg/（kg·BW）给药，口灌后0.5 h血药浓度即达峰浓度12.9 mg/L，肌注后1 min血药浓度达峰浓度31.86 mg/L[31]。

恩诺沙星在水生动物中的表观分布容积均大于1 L/kg。对虹鳟以5 mg/（kg·BW）和10 mg/k（kg·BW）剂量静注恩诺沙星，表观分布容积分别为3.22 L/kg和2.56 L/kg[50];对欧洲鳗鲡以10 mg/（kg·BW）口灌给药，表观分布容积6.36 L/kg[49];对眼斑拟石首鱼以5 mg/（kg·BW）腹腔注射恩诺沙星，表观分布容积1.676 L/kg[53];对罗氏沼虾以10 mg/（kg·BW）肌注恩诺沙星，表观分布容积7.23 L/kg[30]。对大西洋鲑分别静注恶喹酸、氟甲喹、沙拉沙星和恩诺沙星，表观分布容积分别为5.4、3.5、2.3和6.1 L/kg，表明恩诺沙星在水产动物体内较其他喹诺酮类药物更能抵达深部组织[54]。

恩诺沙星在水生动物体内的消除与动物种类和用药剂量有一定关系。对短盖巨脂鲤以5 mg/（kg·BW）肌注恩诺沙星，消除半衰期为28.9 h[51];对虹鳟以5 mg/（kg·BW）静注恩诺沙星，消除半衰期24.4 h[50];对欧洲鳗鲡以10 mg/（kg·BW）口灌恩诺沙星，消除半衰期161 h，总体清除率0.027 L/（h·kg）[49];对中华绒螯蟹分别以10 mg/（kg·BW）和20 mg/（kg·BW）剂量肌注恩诺沙星，消除半衰期分别为21.3 h和12.3 h，总体清除率分别为0.133 L/（h·kg）和0.189 L/（h·kg）[55]。

恩诺沙星进入水生动物体内后，98%以原药形式存在，环丙沙星虽然仍是主要代谢产物，但含量低。以30 mg/（kg·BW）对锯缘青蟹口灌恩诺沙星，24 h后对其血样检测发现仅有1.17%的恩诺沙星转化为环丙沙星[29]。以10 mg/（kg·BW）对褐鳟静注和口灌恩诺沙星，给药后0.08～120 h，在褐鳟血浆中均未检测到环丙沙星。

4  展望

恩诺沙星药效学、药代动力学研究表明，其具有广阔的应用前景，可广泛用于陆生、水生动物的疾病预防和治疗。由于不同动物对恩诺沙星吸收和代谢不同，应针对不同动物开发不同的剂型，以适应生产应用。致病菌对恩诺沙星的耐药性及耐药机理、恩诺沙星不同衍生物及药效、不同的用药方式及环境因子对药效的影响等，也将是下一步的研究方向。恩诺沙星及其代谢产物环丙沙星的残留对人类及环境具有潜在危害，应对其药物残留及代谢产物的检测方法，以及在动物体内的转化机理及产生的副作用作进一步研究。

参考文献：

[1] 曾五和，陈杖榴，曾振灵，等.恩诺沙星混悬液在猪体内的药动学及生物利用度[J].畜牧兽医学报，2002，33（1）：63-67.

[2] 罗雅劲，孙永学，曾东平，等.恩诺沙星微囊在猪体内的药动学及生物利用度研究[J].动物医学进展，2010，31（10）：76-79.

[3] 曾振灵，冯淇辉.恩诺沙星对大肠杆菌感染猪的药动学及药效学研究[J].中国农业科学，1997，30（6）：10-15.

[4] 骆永泉，邓绍基.恩诺沙星配合口服补液盐治疗幼猪渗出性表皮炎[J].当代畜牧，2006（1）：15-16.

[5] 周京宝.猪气喘病的防治[J].养殖技术顾问，2012（8）：110.

[6] 徐东峰.恩诺沙星的作用机理与妙用[J].湖北畜牧兽医，2000（5）：31-32.

[7] 方炳虎，曾振灵.恩诺沙星对鸡大肠杆菌病及葡萄球菌病的药效研究[J].中国兽医学报，1997，17（2）：157-160.

[8] 夏春红，王  群，熊革进.恩诺沙星配合中药治疗鸡支原体病[J].中兽医学杂志，2008（3）：64.

[9] 刘松林，李洪旗.应用恩诺沙星配绿消炎宝治疗奶牛子宫内膜炎[J].山东畜牧兽医，1996（2）：37.

[10] 张雅斌，刘艳辉，张祚新，等.恩诺沙星在鲤体内的药效学及药动力学研究[J].大连水产学院学报，2005，19（4）：239-242.

[11] 周洪英，吴洪丽，孙  波，等.复方恩诺沙星粉药敏性研究[A].全国家蚕病害控制技术与安全养蚕模式学术研讨会论文集[C].杭州：中国蚕学会，2010.

[12] 吴洪丽，周洪英，孙  波，等.复方恩诺沙星粉临床试验[J].北方蚕业，2011，32（2）：13-15.

[13] 张安启，王瑞松，房启祥，等.防治家蚕细菌病药物的筛选[J].山东畜牧兽医，2010（8）：4.

[14] 董漓波，叶启薇，孙永学，等.恩诺沙星对Wistar系大白鼠的急性及亚慢性毒性研究[J].畜牧兽医学报，1996，27（3）：285-288.

[15] 叶启薇，孙永学.恩诺沙星对SD系大白鼠的急性及亚急性毒性研究[J].华南农业大学学报，1995，16（4）：1-4.

[16] 李继昌，张秀英，丛  霞，等.恩诺沙星对雏鸡的急性毒性和蓄积毒性研究[J].黑龙江畜牧兽医，2000（8）：20.

[17] 郭娇娇，杨  虎，潘红艳，等.恩诺沙星对鲟鱼的急性毒性研究[J].现代农业科技，2010（20）：311.

[18] 唐一鸣，姜中其，陈  俭.乳酸恩诺沙星对小鼠的急性毒性试验[J].中国兽药杂志，2010，44（4）：29-30.

[19] 吴银宝，汪植三，廖新俤，等.恩诺沙星对隆腺蚤（Daphnia Carinata）的急性活动抑制毒性测定[J].农业环境科学学报，2006，24（4）：698-700.

[20] 祁克宗，涂  健，邢应寿，等.三种氟喹诺酮类药物在鸡组织中残留的微生物法检测研究[A].食品安全的理论与实践——安徽食品安全博士科技论坛论文集[C].合肥：安徽食品安全博士科技论坛，2005.

[21] 农业部兽药评审中心.兽药国家标准汇编[M].北京：中国农业出版社，2010.

[22] 饶  勇，曾振灵，杨桂香，等.液相色谱-质谱联用检测牛奶中氟喹诺酮类药物残留的确证方法[J].中国农业科学，2007，  40（5）：1033-1041.

[23] 汪雪雁，檀华蓉，祁克宗，等.分子印迹固相萃取-高效毛细管电泳法检测鸡肉中的恩诺沙星残留[J].色谱，2010，28（11）：1107-1110.

[24] 刘  媛，谢孟峡，丁  岚，等.高效液相色谱同时测定鸡蛋中4种氟喹诺酮类药物残留[J].分析化学，2004，32（3）352-355.

[25] 姜金庆，杨雪峰，王自良，等.氟喹诺酮类药物多残留间接竞争ELISA检测方法的建立[J].中国预防兽医学报，2011，33（11）：887-892.

[26] 郑  晶，黄晓蓉，李耀平，等.鳗鱼中恩诺沙星残留量的酶联免疫检测方法[J].食品科学，2005，25（10）：247-250.

[27] 胡功政，冯淇辉.恩诺沙星及其活性代谢物在鸡体内的药物动力学[J].中国兽医学报，1999，19（2）：171-174.

[28] 曾振灵，冯淇辉.恩诺沙星在猪体内的生物利用度及药物动力学研究[J].中国兽医学报，1996，16（6）：606-612.

[29] 房文红，胡琳琳，陈玉露，等.采用LC/MSn法分析恩诺沙星在锯缘青蟹血浆中的代谢产物[J].海洋渔业，2008，30（4）：350-355.

[30] 钱云云，唐  俊，郑宗林，等.恩诺沙星在罗氏沼虾体内的药物代谢动力学[J].动物学杂志，2007，42（5）：62-69.

[31] 周  帅，胡琳琳，房文红，等.恩诺沙星及其代谢产物环丙沙星在拟穴青蟹体内的药代动力学[J].水产学报，2011，35（8）：1182-1190.

[32]VARMA R， AHMAD A， SHARMA L， et al. Pharmacokinetics of enrofloxacin and its active metabolite ciprofloxacin in cows following single dose intravenous administration[J]. Journal of Veterinary Pharmacology and the Rapeutics， 2003， 26（4）： 303-305.

[33] ELSHEIKH H， TAHA A， KHALAFALLAH A， et al. Disposition kinetics of enrofloxacin （Baytril 5%） in sheep and goats following intravenous and intramuscular injection using a microbiological assay[J]. Research Inveterinary Science， 2002， 73（2）： 125-129.

[34] ELMAS M，？譈NEY K， YAZAR E， et al. Pharmacokinetics of enrofloxacin following intravenous and intramuscular administration in Angora rabbits[J]. Research Inveterinary Science， 2007， 82（2）： 242-245.

[35] 杨大伟，严  云，丁焕中，等.恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在犬体内的药动学研究[J].畜牧与兽医，2010，42（4）：74-75.

[36] 赵瑞娇，胡亚南，张凤凤，等.恩诺沙星微囊在猪体内的药物动力学[J].西北农业学报，2012，20（12）：11-15.

[37] SCHEER M.Enrofloxacin （Baytril） microbiological profile and pharmacokinetics in several species of animal [A]. Veterinary Pharmacology， Toxicology and Therapy in Food Producing Animals[C]，Budapest：University of Veterinary Science-Unipharma Co Ltd.，1990.

[38] BROOME R， BROOKS D， BABISH J， et al. Pharmacokinetic properties of enroxacin in rabbits[J]. American Journal of Veterinary Research， 1991， 52，1835-1841.

[39] DIMITROVA D， LASHEV L， YANEV S， et al. Pharmacokinetics of enrofloxacin in turkeys[J]. Research Inveterinary Science， 2007， 82（3）： 392-397.

[40] PEYROU M， DOUCET M， VRINS A， et al. Population pharmacokinetics of marbofloxacin in horses： preliminary analysis[J]. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics， 2004， 27（5）： 283-288.

[41] IDOWU O R， PEGGINS J O. Simple， rapid determination of enrofloxacin and ciprofloxacin in bovine milk and plasma by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis， 2004， 35（1）： 143-153.

[42] RAO G， RAMESH S， AHMAD A， et al. Disposition kinetics of enrofloxacin and ciprofloxacin following intravenous administration of enrofloxacin in goats[J]. Small Ruminant Research， 2002， 44（1）： 9-15.

[43] 陈  红，陈杖榴，曾振灵，等.猪体恩诺沙星内服和肌注途径给药排泄规律的比较[J].中国兽医科学，2006，36（7）：583-586.

[44] 方  舟，任恒鑫，许  鑫，等.HPLC-DAD-MSn法分析恩诺沙星在兔血浆中的代谢产物[J].中国兽药杂志，2012，46（2）：19-22.

[45] 应翔宇，李冬郊.恩诺沙星在健康及巴氏杆菌感染鸡体内的药物代谢动力学研究[J].中国兽药杂志，2002，36（1）：3-6.

[46] STOFFREGEN D， WOOSTER G， BUSTOS P， et al. Multiple route and dose pharmacokinetics of enrofloxacin in juvenile Atlantic salmon[J]. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics， 1997， 20（2）： 111-123.

[47] KIM M S， LIM J H， PARK B K， et al. Pharmacokinetics of enrofloxacin in Korean catfish （Silurus asotus） [J]. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics，2006，29（5）： 397-402.

[48] TANG J，YANG X L，ZHENG Z L，et al. Pharmacokinetics and the active metabolite of enrofloxacin in Chinese mitten-handed crab（Eriocheir sinensis）[J]. Aquaculture， 2006， 260（1）：69-76.

[49] 房文红，于慧娟，蔡友琼，等.恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在欧洲鳗鲡体内的代谢动力学[J].中国水产科学，2007，14（4）：622-629.

[50] BOWSER P，WOOSTER G，STLEGEr J，et al. Pharmacokinetics of enrofloxacin in fingerling rainbow trout （Oncorhynchus mykiss）[J]. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics，1992，15（1）：62-71.

[51] LEWBART G，VADEN S，DEEN J，et al. Pharmacokinetics of enrofloxacin in the red pacu （Colossoma brachypomum） after intramuscular，oral and bath administration [J].Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics，1997，20（2）：124-128.

[52] INTORRE L，CECCHINI S，BERTINI S，et al. Pharmacokinetics of enrofloxacin in the seabass（Dicentrarchus labrax）[J]. Aquaculture，2000，182（1）：49-59.

[53] 简纪常，吴灶和，陈  刚.恩诺沙星在眼斑拟石首鱼体内的药物代谢动力学[J].中国兽医学报，2005，25（2）：195-197.

[54] MARTINSEN B，HORSBERG T E.Comparative single-dose pharmacokinetics of four quinolones，oxolinic acid， flumequine，sarafloxacin，and enrofloxacin，in Atlantic salmon （Salmo salar） held in seawater at 10 degrees C[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1995，39（5）：1059-1064.

[55] TANG J，ZHENG Z L，YU W J，et al. Pharmacokinetics and the active metabolite of enrofloxacin in Chinese mitten-handed crab （Eriocheir sinensis）[J].Aquaculture，2006，260（1）：69-76.