低T3综合征研究进展

【摘要】 低T3综合征出现于各种危急重症患者中，其中研究主要关注低T3综合征在心血管疾病患者、重症监护患者、接受营养支持的营养不良患者、慢性肾脏疾病患者中的作用。其中动脉粥样硬化基础上的血栓事件显著增加，包括急性心肌梗死、急性脑血管事件、心绞痛及心源性猝死，目前发现低T3综合征与动脉粥样硬化的发展过程存在关联，与其结局及预后密切相关，本文就低T3综合征的发生及预后、低T3综合征疾病引起动脉粥样硬化机制、低T3综合征的治疗进行阐述，以提高临床医师重视，避免不良预后发生。

【关键词】 正常甲状腺病态综合征 低T3综合征 动脉粥样硬化 治疗 预后

Research Progress of Low T3 Syndrome/MA Chunhui， ZHANG Yuyuan， HUANG Peng. //Medical Innovation of China， 2025， 22（05）： -188

[Abstract] Low T3 syndrome occurs in a variety of critical and severe patients， with studies focusing on the role of low T3 syndrome in patients with cardiovascular disease， patients in intensive care， malnourished patients receiving nutritional support， and patients with chronic kidney disease. The thrombosis events on the basis of atherosclerosis increased significantly， including acute myocardial infarction， acute cerebrovascular events， angina pectoris and sudden cardiac death， now found that low T3 syndrome and the development of atherosclerosis， its outcome and prognosis， the occurrence of low T3 syndrome and prognosis， low T3 syndrome disease cause atherosclerosis mechanism， low T3 syndrome treatment， in order to improve the clinicians， to avoid poor prognosis.

[Key words] Euthyroid sick syndrome Low T3 syndrome Atherosclerosis Treatment Prognosis

First-author's address： Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.05.043

正常甲状腺病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）又称非甲状腺疾病综合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS），不是一种真正的综合征，而是反映了各种临床情况下甲状腺功能测试的改变，通常多表现为三碘甲状腺原氨酸（T3）和/或游离三碘甲腺原氨酸（FT3）降低，甲状腺素（T4）、游离甲状腺素（FT4）正常或轻微降低，血清促甲状腺激素（TSH）正常或轻微下降，反三碘甲状腺原氨酸（rT3）增加，其是非甲状腺的全身性疾病、手术、禁食引起的甲状腺功能检查的异常，因主要表现为T3或FT3降低，故也称低T3综合征。ESS可出现于各种危急重症患者中，既往认为这是机体在重症状态下的一种自我保护机制，以减慢心、肝、肾、肌肉组织的代谢，降低消耗，但近年研究发现ESS可能是危重疾病或应激损伤造成的结果，是预后不良的标志[1]。目前多项实验数据证明动脉粥样硬化参与多种急性心血管事件发生，无症状的动脉粥样硬化可能导致斑块破裂和继发性血栓形成。如果血栓是闭塞的，则根据发生的动脉而定，急性并发症通常涉及急性冠状动脉事件或缺血性中风。多项研究指向ESS与动脉粥样硬化相关性，提高临床医师重视，以避免过早死亡或不可逆转的后遗症。

1 低T3综合征的发生及预后

已发现多种机制导致ESS的发展，包括碘甲状腺原氨酸脱碘酶、促甲状腺激素分泌、甲状腺激素与血浆蛋白结合、甲状腺激素在外周组织中的运输及甲状腺激素受体活性的改变。正常甲状腺病态综合征似乎是生理适应和对急性疾病的病理反应的复杂组合。这些改变的根本原因尚未阐明。急性疾病期间ESS表现包括FT3水平较低，这种综合征也存在慢性形式。年龄和性别调整后，低FT3预示生存率较差，尤其是在不健康人群中[2]。

目前临床研究主要关注ESS在心血管疾病患者、重症监护患者、接受营养支持的营养不良患者、慢性肾脏疾病患者中的作用。研究表明较低的FT3水平与较高水平的心脏标志物（如肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白I）和较低的左心室射血分数（LVEF）相关，较低的甲状腺激素水平可提示ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者存在较严重的心脏损伤[3]。ESS与急性心肌梗死（AMI）患者更严重的心肌损伤和院内心血管（CV）死亡率增加有关。此外，当它被添加到心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）评分中时，它改善了AMI后院内CV死亡的风险预测[4]。另外，ESS室性心律失常发生率较高，在暴发性心肌炎（FM）患者中，ESS可以独立预测30 d死亡率[5]。冠状动脉旁路移植术相关ESS对接受单独冠状动脉旁路移植术的高危患者的短期临床预后产生不利影响[6]。目前发现，ESS发生在大约70%的重症监护病房（ICU）患者中，有研究指出FT3对28 d死亡率的临界值为2.88 pmol/L，ESS患者的28 d死亡率和ICU住院费用较高[7]。研究发现随着慢性肾脏病（CKD）分期的延长，TSH水平正常，ESS人群呈增加趋势[eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2），

8.2%；60 mL/（min·1.73 m2）≤eGFRlt;90 mL/（min·1.73 m2），10.9%；30 mL/（min·1.73 m2）≤eGFRlt;60 mL/（min·1.73 m2），20.8%；15 mL/（min·1.73 m2）≤eGFRlt;30 mL/（min·1.73 m2），60.6%；eGFRlt;15 mL/（min·1.73 m2），78.6%][8]。FT3/FT4可用于评价T4向T3转化的速率，反映甲状腺激素的外周敏感性，目前一项前瞻性队列研究发现FT3/FT4比值与CKD患者5年死亡风险密切相关，表明FT3/FT4比值作为CKD患者死亡率预测生物标志物的潜在作用[9]。最近一项研究提示ESS的营养风险住院患者的死亡率和不良后果显著增加，特别在白蛋白值gt;30 g/L或C反应蛋白（CRP）gt;100 mg/L的患者中营养支持中获益处少[10]。

2 低T3综合征疾病引起动脉粥样硬化机制

2.1 内皮损害

内皮细胞结构和功能的异常是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的主要病理基础，粥样斑块的结构是心血管风险的重要决定因素，易损斑块更能预测心血管疾病，这种病变相较于破裂更易产生，部分原因是新生血管形成[11]。（1）内皮损伤。有研究发现，在细胞表面甲状腺素通过和甲状腺素受体整合素结合，然后激活MAPK信号通路，随之激活细胞调节蛋白激酶，后者以“转录因子”的身份促进血管生成因子（包括血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子）的分泌[12]。MAPK信号通路的激活同时可促进肌球蛋白轻链激酶和基质金属蛋白酶的活化，促进细胞迁移。内皮细胞（EC）血管生成是从现有血管中长出新血管的过程，在伤口愈合、胎盘形成、缺血/再灌注、心血管疾病和癌症转移等生理和病理过程中发挥着关键作用[13]。因此，当甲状腺素低下时，MAPK信号通路的激活被抑制，血管内皮易损伤，造成血管平滑肌的粥样斑块的形成。此外，细胞外超氧化物歧化酶（ec-SOD）催化超氧阴离子歧化，在内皮细胞中发挥保护作用。FT3浓度可以影响ec-SOD活性，因此可能导致这些患者的内皮氧化损伤[14]。（2）内皮功能异常。线粒体是通过电子传递链（ECT）产生大量ATP的重要细胞器。线粒体功能障碍会导致活性氧积累、能量应激和细胞死亡。内皮线粒体功能障碍是导致内皮功能异常的重要因素，在AS的发展过程中起着核心作用。目前通过冠状动脉闭塞/再灌注缺血后处理（IPo）可减小梗死面积。研究发现T3改善线粒体功能（即呼吸作用增强，三磷酸腺苷的生成增加，钙的保留能力提高，活性氧的形成减少），效果与IPo相似。可能机制为T3在再灌注时通过激活再灌注损伤补救激酶通路（RISK），对线粒体功能进行调节，进而减少梗死面积。T3通过影响心肌细胞达到心脏保护作用，与改善线粒体功能有关[15]。

2.2 脂质代谢紊乱

众所周知，导致血管壁上形成AS斑块的主要因素之一是低密度脂蛋白的多重修饰，以及随之而来的泡沫细胞的形成。此外，流行病学研究表明，胆固醇流出受损与冠状动脉粥样硬化，尤其是非钙化斑块或薄帽纤维粥样硬化之间存在稳定的关系[16]。研究提示，T3介导的儿茶酚胺诱导的脂肪分解增加[17]。FT3与甲状腺功能正常的年轻人的中心性肥胖和心脏代谢危险因素相关，包括胰岛素抵抗、脂肪肝指数、平均收缩压及舒张压[18]。甲状腺功能减退大鼠低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体信使核糖核酸（mRNA）表达降低50%，导致LDL-C降解降低。此外，低FT3水平患者的LDL-C更容易被氧化，从而引发AS的进程[19]。

2.3 炎症反应

AS斑块的炎症反应是斑块破裂和不稳定的重要原因，在AS斑块的形成过程中CRP、补体复合物和泡沫细胞等沉积在动脉壁内，CRP可与脂蛋白结合后，激活补体系统，产生大量炎症介质，释放氧自由基，造成血管内膜损伤、血管痉挛及不稳定斑块脱落，加重AS所致的管腔狭窄[20]。有研究显示ESS患者的炎症指标，包括白细胞、中性粒细胞、超敏C反应蛋白（hs-CRP）和中性粒细胞/淋巴细胞比值均显著升高，且与FT3呈负相关[21]。有实验显示CRP在0.1 mg/mL浓度下能提高大鼠胸主动脉平滑肌细胞单核趋向因子-1（MCP-1）、白细胞介素-6（IL-6） mRNA水平表达，刺激血管平滑肌细胞中一氧化氮的产生，诱导激活核因子κB（NF-κB）[22]。炎症刺激肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-6等细胞因子大量分泌，进一步抑制T4转变为T3，T4直接作用于垂体，使垂体甲状腺激素轴功能减退[23]。同时，NF-κB通道通过TNF-α损伤T3依赖诱导的外周组织Ⅰ型碘化甲状腺原氨酸5'-脱碘酶基因表达而引起ESS[24]。实验研究数据均指向FT3与炎症指标相关性，ESS的出现可以预示体内炎症情况，进而预示AS的发生。

2.4 基因调控

心脏特别容易受到低T3水平的不利影响，因为心肌细胞不能局部地从T4生成T3。T3是编码各种结构和功能蛋白的心脏特异性基因的重要调节剂[25]，考虑到T3对肌细胞离子通道功能和心脏细胞骨架的作用的重要性，该激素对维持适当的心脏电生理特性至关重要。主要机制是通过调节Na+-K+-ATP酶的活性，起到调节Na+-Ca+交换的作用，提高心脏收缩功能及心搏出量，增加外周血管阻力。低T3水平时，心脏心电活动受到影响，血管紧张度降低，左心室的输出量降低。同时T3水平低下时，心肌的多种酶活性受限，儿茶酚胺受体下调，心肌细胞对儿茶酚胺的敏感性降低，使心肌收缩力减弱和心搏出量降低[26]。冠心病心肌收缩力减弱，每搏输出量减少，明显的血流障碍可促进AS的形成[27]。此外，T3也可以通过影响其他基因表达发挥作用。Sato等[28]研究证实，生理浓度的T3可通过甲状腺激素核受体直接促进大鼠主动脉平滑肌细胞中血清基质Gla蛋白基因的表达，预防血管钙化。当T3达不到生理浓度时，血清基质Gla蛋白的血管抑制作用减弱，显然会产生血管钙化。

3 低T3综合征的治疗

3.1 甲状腺激素替代治疗

目前临床实践指南不建议补充甲状腺激素，因为缺乏改善预后的证据，即使先前有证据表明低水平的甲状腺激素与器官功能障碍和更高的死亡率相关。ESS是严重疾病时机体的保护性反应，可作为疾病预后较差的预测因素，可以解释为能因缺血预适应、应激反应降低、低代谢状态等原因，有助于疾病功能恢复。研究发现ESS并没有导致肾功能的明显下降，低T3对患者的短期预后的影响大于对长期预后的影响[29]。对于血清甲状腺素水平低的患者，替代剂量的激素不能加速恢复或提高生存率，甚至会导致更大的蛋白质降解[30]。而Chang等[31]发现，T3水平升高10 ng/dL与全因死亡和合并心血管死亡的风险分别降低14%和16%相关，与合并症及营养和炎症标志物无关。部分研究提示T3替代治疗给药似乎对所有接受体外循环（CPB）心脏手术的患者都有益，但术前心血管状态较好的患者获益更大[32]。在接受CPB心脏手术的儿童中，术前口服小剂量甲状腺激素（甲状腺片0.4 mg/kg）治疗可降低术后ESS的严重程度，并通过增加心肌热休克蛋白70（HSP70）和肌球蛋白重链（MHC）mRNA表达来防止心肌缺血再灌注损伤（IRI）[33]。近期研究指出，在血清T3和T4水平较低的脓毒症休克晚期患者中，治疗前4 d补充T3激素可提高生存率，缩短机械通气和血管加压药需求，并减轻炎症反应[34]。

3.2 营养支持

T3、FT3水平在CKD的分期、贫血、微炎症状况及营养状况方面有一定的预测作用：T3水平越低，患者估算的肾小球滤过率越低，贫血及微炎症状态越严重，且营养状况越差；FT3水平越低，患者微炎症状态越严重，营养状况越差[35]。低蛋白饮食对垂体-甲状腺轴的影响取决于肾功能损伤的程度。部分研究指出中度肾功能损害患者常采用低蛋白、低磷饮食，对合并肾功能衰竭的低T3综合征具有有益作用，可能与低蛋白饮食诱导的TNF-α减少相关[36]。危急疾病动物模型中发现FT3可以通过早期注入适量的肠外营养，可使持续疾病期间发生的水平正常化。FT3水平的变化与肝、肾等外周组织碘甲氨酸脱碘酶的表达和活性正常化及循环瘦素水平的上升有关[37]。

3.3 氧化应激治疗

血液透析（HD）患者发生硫胺素缺乏（TD）的风险特别高，表现为食欲、活力下降，NTIS可能有助于早期检测TD，并通过补充硫胺素得到纠正，其机制可能是患者因炎症、营养不良及尿毒症毒素蓄积导致氧化应激产物增多，同时机体抗氧化酶（如超氧化物歧化酶等）活性降低及抗氧化物质减少（如谷胱甘肽等），导致体内氧化应激水平较正常人显著升高。氧化应激产物进一步破坏脱碘酶发挥作用的内环境，导致T3水平低下，硫辛酸属于维生素B类化合物，可在多个多酶复合体中作为辅酶起作用，通过硫辛酸的氧化应激治疗进而提高减少机体的炎症因子TNF-α，提高1型脱碘酶水平，而使T3水平上升[38]。除此之外，碳酸氢钠（SB）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）补充可有效促进NTIS状态的恢复、延缓肾功能恶化。机制可能为N-乙酰半胱氨酸或碳酸氢钠可能对慢性肾脏病微炎症的进展产生负调节作用[39]。

3.4 中医药治疗

低T3综合征可归属于中医学“虚劳”“虚损”“阴证”等范畴，其证候以气阳不足或虚衰为主。病位重在脾肾，病性属虚，阳气虚贯穿病程始终，尤以脾阳虚、肾阳虚为主。研究发现肝肾阴虚证可能与持续不卧床腹膜透析（CAPD）患者低T3综合征的发生密切相关。参附汤能够更好地改善脾肾阳虚证低T3综合征患者的症候表现、提高临床疗效[40]。发挥机制尚需进一步研究。

3.5 其他治疗

脱离危险环境，改善ESS状态。多溴二苯醚（PBDE）作为一种经典的甲状腺激素干扰物，被认为是一种潜在的环境因素，研究表明2，2'，4，4'-四溴二苯醚（BDE47）降低大鼠血浆T3和T4并增加rT3，并且抑制Rno-miR-224-5p，增加大鼠肝细胞瘤H4-Ⅱ-E细胞中1型脱碘酶（DⅠO1）和3型脱碘酶（DⅠO3）的表达，导致大鼠T3水平降低[41]。

综上，ESS发生机制尚不明确，出现时提示预后不良，通过内皮损害、脂质代谢紊乱、炎症反应、基因调控等多种机制参与动脉粥样硬化，临床医生需要更加关注疾病的评估和随访，目前ESS研究主要集中在短期甲状腺替代治疗，存在争议，临床还有其他方式改变ESS状态，其短期和长期临床获益尚需研究。

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（收稿日期：2024-07-03） （本文编辑：张爽）