罗沙司他在治疗慢性肾脏病所致的贫血及其他适应证中的应用进展

【摘要】 罗沙司他属于缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor-prolyl hydoxylase inhibitors，HIF-PHIs），作为一种新型的口服制剂，可有效改善透析及非透析依赖性慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者的贫血症状，其疗效并不逊于传统的治疗方式。罗沙司他的广泛应用不仅体现在CKD所致贫血的治疗上，而且还发现在移植后贫血（posttransplant anemia，PTA）及心血管保护等适应证上有新的治疗作用，这为其他相关疾病的治疗提供了新的可能与希望。此外，罗沙司他的安全性及不良反应方面也值得关注。本文旨在通过归纳罗沙司他在CKD所致贫血及对其他适应证的治疗方面展开描述，以期为临床应用提供参考。

【关键词】 罗沙司他 慢性肾脏病 缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂 贫血 移植后贫血

Progress in the Application of Roxadustat in the Treatment of Anemia and other Indications Caused by Chronic Kidney Disease/LIU Qianqian， LI Xinmeng， LIU Yunqi. //Medical Innovation of China， 2025， 22（05）： -179

[Abstract] Roxadustat is a hypoxia-inducible factor-prolyl hydoxylase inhibitors （HIF-PHIs）， which is a new oral formulation. It can effectively improve the anemia symptoms of dialysis and non-dialysis dependent chronic kidney disease （CKD） patients， and its curative effect is not inferior to the traditional treatment. The wide application of Roxadustat is not only reflected in the treatment of anemia caused by CKD， but also found to have new therapeutic effects in indications such as posttransplant anemia （PTA） and cardiovascular protection， which provides new possibilities and hopes for the treatment of other related diseases. In addition， the safety and adverse reactions of Roxadustat are also of concern. The purpose of this article is to describe Roxadustat in the treatment of anemia caused by CKD and other indications， in order to provide reference for clinical application.

[Key words] Roxadustat Chronic kidney disease Hypoxia-inducible factor-prolyl hydoxylase inhibitors Anemia Posttransplant anemia

First-author's address： Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Binzhou Medical University， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.05.041

随着慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的进展，肾功能逐渐恶化，肾脏促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）生成及代谢能力减弱，最终可导致贫血。CKD所致贫血的患者常表现为面色苍白、胸闷、气短、记忆力减退等，症状无特异性。在CKD患者中，EPO减少并非是导致贫血的唯一因素，如CKD患者对铁的吸收减少导致红细胞生成原料缺乏、尿毒症产生的毒素对肾脏的损害进而抑制红细胞的生成及肾脏持续的慢性炎症致使炎症因子影响EPO的生成等都会导致贫血的发生[1-2]。依据美国2014年CKD患者贫血的患病率，发现随着CKD分期的进展其贫血的发生率逐渐上升，从CKD 1期的8.4%增加到CKD 5期的53.4%，因此这一趋势也展现了对CKD所致贫血进行深入研究的迫切需求[3]。罗沙司他作为一种缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor-prolyl hydoxylase inhibitors，HIF-PHIs），它通过抑制脯氨酸羟化酶（prolyl hydroxylase，PH），进而稳定缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF），诱导EPO及铁相关代谢基因的表达，从而促进红细胞的生成，最终改善贫血。本文通过阐述罗沙司他用于治疗CKD所致贫血的机制、疗效及对其他适应证的治疗，全面评估罗沙司他的临床应用价值。

1 罗沙司他治疗CKD所致贫血的作用机制

罗沙司他是一种口服的小分子HIF-PHIs，通过抑制PH来稳定HIF（HIF由α和β两个亚基组成，α亚基对氧气敏感），从而调控EPO基因HIF-PHIs的转录，使其转录增强，随后分泌至血浆中的EPO在骨髓中与表达EPO受体的红系祖细胞结合，诱导红系细胞的增殖和分化[4-5]。除此之外，罗沙司他还能下调铁调素，将储存在巨噬细胞、肠细胞、肝细胞中铁释放出来，增加铁的利用，提高血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平[6]。有研究发现CKD患者红细胞生成一定程度上受炎症细胞因子的影响，罗沙司他作为一种新型药物，可通过稳定HIF发挥作用，而HIF具有抗炎作用，可抑制炎症因子的生成；炎症可通过上调铁调素干扰机体铁稳态，而罗沙司他可下调铁调素维持铁稳态，由此可见罗沙司他在治疗CKD所致的贫血时不受炎症因子的影响[7-8]。

2 罗沙司他治疗CKD所致贫血的临床应用

2.1 罗沙司他用于透析及非透析依赖性CKD患者的贫血治疗

透析依赖性CKD患者因肾功能减退需要长期接受透析治疗，非透析依赖CKD患者尚不需要透析，但需要积极治疗、控制，以防疾病进展，由于肾功能减退、透析、频繁抽血及受到一些药物的影响可导致透析及非透析依赖性CKD患者发生贫血。大量研究已经证明罗沙司他可用于透析及非透析依赖性CKD患者的贫血治疗。罗沙司他对比重组人体红细胞生成素（recombiant human erythropoietin，rHuEPO）治疗慢性肾脏病透析患者贫血的随机3期试验研究结果显示，口服罗沙司他治疗透析患者贫血的效果并不比rHuEPO差，不仅能提高透析依赖性慢性肾脏病（ dialysis-dependent chronic kidney disease，DD-CKD）患者Hb水平，且在临床不良事件与rHuEPO相当[9]。在中国进行的一项对罗沙司他治疗中国透析患者贫血的试验中，通过分析第23周到第27周Hb平均变化，发现罗沙司他治疗组大于rHuEPO治疗组，在统计学上非劣于rHuEPO，且在第27周罗沙司他使铁调素下降水平较rHuEPO明显[10]。在未接受血液透析的CKD贫血患者中，罗沙司他与安慰剂进行了对比研究，经过为期8周的双盲期后，通过比较从基线水平到第9周后的Hb平均变化，发现罗沙司他组高于安慰组，此外，发现罗沙司他组不仅促进了EPO的生成，还降低了铁调素和胆固醇水平[11]。上述研究进一步证实了罗沙司他在透析及非透析依赖性的CKD患者中均具有一定的治疗效果，不仅能提高Hb水平，甚至在某些指标上表现出优势。

2.2 罗沙司他治疗CKD所致贫血的优势

补充红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents，ESAs）、铁剂及输血等是CKD所致贫血的常规治疗方法。但传统治疗方式带来一些弊端，如ESAs能够增加血液中Hb的含量，当Hb水平纠正至正常水平后会增加心血管疾病、动脉高血压及血栓的风险；值得注意的是，有部分患者对ESAs反应性较低，为了提升ESAs治疗贫血的效果而增加其剂量可能增加心血管疾病及死亡的风险[12]。铁剂在CKD贫血患者的治疗中也起到重要的作用，铁剂可通过口服及静脉补充，口服补铁往往不足，原因是吸收较差、服用时味觉体验感差及部分患者服后有胃肠道反应；相比之下，静脉铁制剂可更快地提升Hb水平和更有效地补充体内铁的储存，但极少数患者静脉补铁可能发生过敏[13]。输血作为最后的治疗手段，在改善这些患者生活质量的同时，也带来感染、铁过载、铁沉积导致器官功能障碍及对肾移植的透析患者可能导致HLA抗原的敏感性增加等风险[14]。

一项Meta分析表明，使用罗沙司他治疗组比ESAs治疗组相比，在治疗CKD患者贫血中提高了Hb、总铁结合力、血清铁及转铁蛋白等的水平，降低低密度脂蛋白及总胆固醇的水平，值得注意的是，罗沙司他治疗组比ESAs治疗组相比使用静脉剂用量减少，考虑到静脉铁过量会导致铁超载及损伤心脏等器官，这些研究结果也可能解释在某种程度上罗沙司他可增加口服铁吸收并能减少使用静脉铁的用量[15]。对于评价罗沙司他的有效性和安全性的一项临床试验研究表明，罗沙司他可使DD-CKD患者的铁调素降低，而降低铁调素水平对于红细胞生成十分重要，其可以将EPO提高到生理范围内，综合研究结果，治疗CKD患者贫血方面，表明罗沙司他与对照组相比更安全、更有效[16]。在罗沙司他与安慰剂在非透析依赖的慢性肾脏病（non-dialysis-dependent chronic kidney disease，NDD-CKD）贫血患者中的3期临床研究中，通过比较28～52周平均Hb的平均变化，Hb在罗沙司他治疗下上升更多，且罗沙司他在基线铁充足或铁不充足的患者中也增加了Hb，使红细胞输注的需求降低，由此得出罗沙司他在治疗NDD-CKD贫血患者的心血管安全方面非劣于安慰剂[17]。

综上所述，罗沙司他在治疗CKD患者贫血方面展现出更高的有效性和安全性。

3 罗沙司他的新适应证研究

3.1 罗沙司他治疗移植后贫血（posttransplant anemia，PTA）

PTA的发病机制与一般情况下导致CKD贫血存在相似之处，但肾移植受者面临的贫血风险还受到一系列额外危险因素的影响，如早期PTA通常发生在肾移植后的前6个月内，患者往往由缺铁而导致贫血，并且受新的移植物在初始阶段产生促红细胞生成素水平较为缓慢的影响；迟发性PTA则是指移植后6个月以上出现的贫血，它既受移植物功能降低的影响，又受铁缺乏、感染、免疫抑制药物等因素的影响[18-19]。近年来，罗沙司他作为一种新型治疗贫血的药物，其在PTA患者中的有效性和安全性逐渐受到关注，有研究表明，罗沙司他治疗10周后，PTA患者的平均血红蛋白水平显著高于基线水平，且随着时间的延长，血红蛋白水平持续增加，并在治疗期间未观察到排斥反应的发生，而且对肾功能无明显影响，肾小球滤过率保持稳定，显示出良好的安全性[20]。Miki等[21]研究发现，对于PTA患者，罗沙司他可显著升高血红蛋白水平，并降低铁蛋白和胆固醇水平，表明治疗PTA有效。Li等[22]的一项回顾性研究中发现罗沙司他可通过增加内源性EPO生成和提高铁利用率，提高Hb水平，有效、安全的改善PTA。然而对罗沙司他治疗PTA研究较少，仍需大规模的临床研究明确。

3.2 罗沙司他对心血管的保护作用

Cheng等[23]的试验发现，腹膜透析（pertitoneal dialysis，PD）患者经rHuEPO治疗后高血压、心脑血管并发症的发生率更高；与rHuEPO组相比，PD患者经罗沙司他治疗后发现其对血压或对心血管的影响较小，且两者在提高Hb方面无统计学差异。还有研究发现，罗沙司他治疗可以降低PD患者的Tpe/QT比值（QT间期与T波峰末间期的比值是评估室性心律失常发生风险的重要指标之一），有效改善PD患者心室复极，从而证明罗沙司他具有保护心血管的潜力[24]。

3.3 罗沙司他对其他适应证的治疗

罗沙司他除了对治疗CKD所致的贫血有效，对其他系统疾病的治疗也有效，所涉及的范围很广泛。例如，罗沙司他也是糖尿病肾病贫血患者有利选择，研究发现经罗沙司他治疗后Hb水平上升，铁蛋白水平降低，还发现患者的血糖控制水平和炎症指标水平对罗沙司他的治疗效果影响较小[25]。有研究证明了系统性给予罗沙司他稳定HIF-α，能对血管紧张素Ⅱ（angiotensin， AngⅡ）诱导的高血压和器官损伤有缓解作用，这显示罗沙司他有可能作为与RAS活性有关高血压的降压药物[26]。在治疗酒精性肝病方面，罗沙司他可以减轻长期和短期酒精诱导的酒精性肝病，在体外实验中发现罗沙司他主要通过调节HIF-1α来减少炎症和脂质积累，还可通过降低血清转氨酶活性、脂肪肝和活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平来抑制ALD的发展[27]。在治疗结肠炎方面，罗沙司他通过增加HIF的表达减轻葡聚糖硫酸钠（dextran-sulfate sodium，DSS）诱导小鼠结肠炎的症状，对DSS诱导的结肠炎小鼠具有保护作用，而且通过减少促炎细胞因子的产生证明了其的抗炎特效[28]。

4 罗沙司的安全性及潜在危险

随着罗沙司他的广泛应用，一些临床不良反应也逐渐浮现，如腹泻、恶心、呕吐、感染或电解质紊乱（高钾血症、代谢性酸中毒）[29-30]。有研究表明使用罗沙司他治疗肾性贫血后，干扰了下丘脑-垂体-甲状腺轴的稳态，使促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平下降，而停止使用后逐渐恢复正常[31]。罗沙司他进行Ⅲ期临床试验时，一例患者发生了严重肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH），该篇报告虽然不能证明两者之间的因果关系，但也要引起人们关注罗沙司他心血管方面的不良反应[32]。

5 总结

罗沙司他在CKD所致贫血的治疗方面展现了新的潜力，目前大量数据已经证明了罗沙司他治疗透析依赖性和非透析依赖性CKD贫血患者在升高Hb方面是有效的，并有研究也探索了罗沙司他在其他疾病的治疗上也有独特的作用机制，预示着其更广阔的应用前景。随着罗沙司他在临床中的广泛应用，临床需要大量关于其剂量调整、长期使用效果、安全性及不良反应等方面的研究数据，以进一步优化治疗方案及探索罗沙司他更多适应证。

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（收稿日期：2024-06-27） （本文编辑：马娇）